Nội dung

T¹p chÝ Hãa häc, T. 45 (6A), Tr. 103 - 108, 2007 TæNG HîP C¸C DÉN CHÊT MíI CñA 2-THIOXOQUINAZOLIN-4(3H)-ON §Õn Tßa so¹n 15-11-2007 1 NGUYÔN NGäC VINH , TR¦¥NG THÕ Kû2, CHU §×NH KÝNH3, PH¹M THÞ THANH Mü3 1 ViÖn KiÓm nghiÖm thuèc Tp. Hå ChÝ Minh 2 §¹i häc Y D1îc Tp. Hå ChÝ Minh 3 ViÖn Hãa häc, ViÖn Khoa häc v4 C«ng NghÖ ViÖt Nam SUMmARY Two derivatives of 2-thioxoquinazolin-4(3H)-one including compounds 3 and 5 were synthesized by cyclization reaction of anthranilic acid with ethyl isothiocyanate and phenyl isothiocyanate, respectively. Eight novel derivatives of 2-thioxoquinazolin-4(3H)-one including compounds (7a-h) were synthesized by cyclization reaction of derivatives of anthranilic acid with aromatic amines and carbon disulfide in potassium hydroxide/methanol. The obtained compounds were structurally determined by IR, MS, 1H NMR and 13C NMR analysis method. I - Më §ÇU C¸c dÉn chÊt 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on thÕ ë vÞ trÝ 3 hiÖn nay ®ang ®%îc nhiÒu nh( nghiªn cøu quan t©m do chóng cã ho¹t tÝnh sinh häc phong phó nh% ho¹t tÝnh kh¸ng khuÈn, ho¹t tÝnh chèng co giËt… [1 - 3]. Trong b(i b¸o n(y chóng t«i tr×nh b(y ph%¬ng ph¸p tæng hîp c¸c dÉn chÊt 2-thioxoquinazolin 4(3H)-on thÕ ë vÞ trÝ 3, c¸c ph¶n øng tæng hîp ®%îc m« t¶ tãm t¾t trong s¬ ®å 1. Axit anthranilic (1) ph¶n øng víi ethyl isothiocyanat cho hîp chÊt 3, víi phenyl isothiocyanat cho hîp chÊt 5 [4]. C¸c dÉn chÊt 7a-h víi c¸c nhãm thÕ ®%îc tr×nh b(y trong b¶ng 1 ®%îc tæng hîp theo ph%¬ng ph¸p cña Gamal v( céng sù b»ng ph¶n øng gi÷a dÉn chÊt cña axit anthranilic víi amin th¬m v( cacbon disunfit trong m«i tr%êng kali hydroxit/metanol [5]. II - THùC NGHIÖM C¸c th«ng sè: §iÓm ch¶y, Phæ hång ngo¹i, Phæ céng h%ëng tõ h¹t nh©n v( Phæ khèi, t%¬ng øng ®%îc ®o trªn c¸c thiÕt bÞ: Büchi melting Point B 545, FT-IR Magna-IR 760 Spectrometer Nicolet, Bruker AC 500 MHz v( HP 5989 B/ LC/MSD-Trap-SL. Tæng hîp dÉn chÊt 2-thioxoquinazolin-4(3H)on 3-etyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (3) §un håi l%u hçn hîp gåm 0,05 mol acid anthranilic v( 0,06 mol etyl isothiocyanat trong 60 ml etanol tuyÖt ®èi trong 15 giê. Thªm n%íc, l(m l¹nh, läc. KÕt tinh l¹i s¶n phÈm trong ethanol. HiÖu suÊt: 63%. Bét kÕt tinh m(u tr¾ng. §iÓm ch¶y: 251oC (cm-1): NH: 3246 (m); Phæ IR (KBr), C=O: 1651 (s); C=C: 1621 (s). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 206,05 (M+; 100). 3-Phenyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (5) §un håi l%u hçn hîp 0,03 mol (4,11 g) acid anthranilic v( 0,036 mol (4,87 g) phenyl isothiocyanat trong 60 ml ethanol tuyÖt ®èi trong 18 giê. Thªm n%íc, l(m l¹nh, läc. KÕt tinh 103 O COOH S N C Ethanol O CH3 CH3 N N NH2 SH N 1 3 2 Ethanol hoà i löu 6 h H N N Ph N N SH 5 4 S H O O COOH 5 Ar X Ar-NH2 CS2 N Ar N3 X X MeOH NH2 4 6 N KOH S Ph Ph N C N O O S CH3 hoà i löu 15 h 7 SH N 8 6a-h 7a-h 2 1 S H S¬ ®å 1: Tæng hîp c¸c dÉn chÊt 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on B¶ng 1: Nhãm thÕ cña c¸c hîp chÊt 7a-h Nhãm thÕ 7a 7b 7c 7d X H H 6-Cl 7-Cl 5' 5' 6' Ar 4' 1' 3' 2' 6' 4' Ar 1' 3' 2' CH3 3' 3' 4' 1' 5' 6' l¹i s¶n phÈm trong etanol. HiÖu suÊt: 89%. Bét kÕt tinh m(u tr¾ng. §iÓm ch¶y: 298oC. (cm-1): NH: 3244 (m); Phæ IR (KBr), C=O: 1662 (s); C=C: 1622 (s). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 254,0 (M+; 76,6); 253,0 (100). 3-o-Tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (7a) 104 7h H CF3 3' 2' 2' CH3 7g 7-Cl CF3 4' 3' 1' 2' CH3 7f H 5' 4' 6' 3' 1' Cl CH 3 7e 6-OH 6' 2' 5' 4' 6' 3' 1' CH3 X 5' 4' 2' 2' 1' 1' CF3 5' 5' 6' 4' 6' Nhá giät tõ tõ hçn hîp 0,06 mol o-toluidin trong 9 ml cacbon disunfit v(o hçn hîp gåm 0,05 mol axit anthranilic v( 0,06 mol kali hydroxit trong 50 ml metanol ®ang ®%îc ®un håi l%u v( khuÊy b»ng m¸y khuÊy tõ. Ng%ng khuÊy khi kÕt thóc qu¸ tr×nh nhá giät hçn hîp amin th¬m trong cacbon disunfit. TiÕp tôc ®un håi l%u hçn hîp ph¶n øng trong kho¶ng 16 giê. L(m Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 303,0 (MH+; 100). l¹nh hçn hîp ph¶n øng, thªm n%íc v( acid hãa b»ng acid axetic ®Õn pH = 5, läc v( r%¶ tña thu ®%îc b»ng cån l¹nh. Hßa tan tña thu ®%îc v(o dung dÞch kali hydroxit 10%, thªm than ho¹t khuÊy kü v( läc lÊy dÞch läc. Axit hãa b»ng axetic ®Õn pH = 5, läc v( röa kü tña thu ®%îc b»ng n%íc. T¸i kÕt tinh s¶n phÈm thu ®%îc trong hçn hîp dung m«i etanol - n%íc. HiÖu suÊt: 49%. Tinh thÓ m(u tr¾ng h¬i v(ng. §iÓm ch¶y: 271oC. Phæ IR (KBr), (cm-1): NH: 3281 (m); C=O: 1683 (s); C=C: 1618 (s). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 268,0 (M+; 59,3); 253,0 (100). TiÕn h(nh t%¬ng tù hîp chÊt 7a, thay axit antranilic b»ng axit 2-amino-5-hydroxybenzoic. KÕt tinh l¹i s¶n phÈm trong dung m«i ethanol. HiÖu suÊt: 46%. Tinh thÓ m(u tr¾ng. (cm-1): §iÓm ch¶y: 307oC. Phæ IR (KBr), OH phenolic: 3429 (m); NH: 3177 (m); C=O: 1681 (s); C=C: 1619 (m). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 285,0 (MH +; 100). 3-(3-Clor-2-metylphenyl)-2-thioxoquinazolin4(3H)-on (7b) 3-(3-(Trifluorometyl) phenyl)thioxoquinazolin-4(3H)-on (7f) TiÕn h(nh t%¬ng tù hîp chÊt 7a, thay otoluidin b»ng 3-clor-2-methyl-phenylamin. KÕt tinh l¹i s¶n phÈm trong dung m«i ethanol. HiÖu suÊt: 44%. Bét m(u tr¾ng. §iÓm ch¶y: 280oC. Phæ IR (KBr), (cm-1): NH: 3172 (m); C=O: 1709 (s); C=C: 1620 (s). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 302,9 (M+; 13,0); 162,1 (100). TiÕn h(nh t%¬ng tù hîp chÊt 7a, thay otoluidin b»ng 3-amino- benzotrifluorid. KÕt tinh l¹i s¶n phÈm trong dung m«i ethanol. HiÖu suÊt: 32%. Bét m(u tr¾ng ng(. §iÓm ch¶y: 266oC. Phæ IR (KBr), (cm-1): NH: 3247 (m); C=O: 1661 (s); C=C Ar: 1622 (m). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 322,0 (M+, 84,5); 321,0 (100). 6-Clor-3-o-tolyl-thioxoquinazolin-4(3H)-on (7c) 7-Clor-3-(3-(trifluorometyl) phenyl)thioxoquinazolin-4(3H)-on (7g) TiÕn h(nh t%¬ng tù hîp chÊt 7a, thay axit anthranilic b»ng axit 2-amino-5-clorobenzoic. KÕt tinh l¹i s¶n phÈm trong dung m«i etanol. HiÖu suÊt: 29%. Bét m(u ng( v(ng. §iÓm ch¶y: 282oC. Phæ IR (KBr), (cm-1): NH: 3190 (m); C=O: 1664 (s); C=C: 1613 (s). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 303,0 (M H+; 100). TiÕn h(nh t%¬ng tù hîp chÊt 7a, thay otoluidin b»ng 3-amino- benzotrifluorit v( thay acid anthranilic b»ng acid 2-amino-5clorobenzoic. KÕt tinh l¹i s¶n phÈm trong dung m«i ethanol. HiÖu suÊt: 24%. Bét m(u v(ng nh¹t. §iÓm ch¶y: 253oC 7-Clor-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (7d) TiÕn h(nh t%¬ng tù hîp chÊt 7a, thay acid anthranilic b»ng axit 2-amino-4-clorobenzoic. KÕt tinh l¹i s¶n phÈm trong hçn hîp dung m«i DMF - etanol. HiÖu suÊt: 31%. Bét m(u tr¾ng ng(. §iÓm ch¶y: 247oC. Phæ IR (KBr), (cm-1): NH: 3190 (m); C=O: 1664 (s); C=C: 1613 (s). 6-Hydroxy-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin4(3H)-on (7e) (cm-1): NH: 3167 (m); Phæ IR (KBr), C=O: 1709 (s); C=C Ar: 1619 (m). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 357 (MH+;100). 3-(4-(Trifluorometyl) phenyl)thioxoquinazolin-4(3H)-on (7h) TiÕn h(nh t%¬ng tù hîp chÊt 7a, thay otoluidin b»ng 4-amino-benzotrifluorit. KÕt tinh l¹i s¶n phÈm trong dung m«i ethanol. HiÖu suÊt: 22%. Bét m(u v(ng nh¹t. §iÓm ch¶y: 347oC. Phæ IR (KBr), (cm-1): NH: 3172 (m); 105 C=O: 1704 (s); C=C Ar: 1622 (m). Phæ khèi (m/z, c1êng ®é (%)): 323,0 (MH+;100). Sè liÖu NMR cña c¸c hîp chÊt 3, 4, 7a-h ®%îc ®%a ra ë b¶ng 2 (1H-NMR) v( b¶ng 3 (13CNMR). B¶ng 2: Sè liÖu 1H- NMR cña c¸c chÊt 3, 5, 7a-h D. chÊt 3 1 12.893 (s) 13.027 13.090 13.168 (s) (s) (s) 5 7.965 (dd) J1=8, J2=1 7.957 (dd) J1=1, J2=8 6 7.335 (m) J1=8, J2=1 7.347 (t) 7.380 ÷ 7.375 (m) J1=J2= 7.279 7,5 7 7.738 (m) J1=8, J2=1,5 5 7.781 (m) 7a 7b 7c 13.204 (s) 7d 7e 7f 13.134 12.963 (s) 13.116 (s) (s) 7g 7h 13.148 (s) 13.110 (s) 7.968 7.967 7.974 7.978 (dd) 7.956 (d) (dd) 7.905 (d) 7.966 (dd) (dd) (d) 7.309 (br) J1=1,5 J1=1,5 J1=1,5, J=2,5 J=8,5 J1=8,0; J=8,5 J2=8 J2=8 J=8 J2 =1 7.801 (m) 8 7.391(d) 7.497 ÷ 7.471 (d) 7.449 J=8 J=8 2’ 4.458(q) 7.282 J=7 (d) J=8 3’ 1.236(t) 7.497 ÷ 7.380 ÷ 7.449 7.279 J=7 7.813 (m) 7.391 (dd) J1=1,5 J2=8,5 7.855 (dd) J1= 2 J2=8.5 (OH) 9.994 (s) 7.365 (m) 7.398 (dd) J1=8.5; J2=2.0 7.802 (dt) J1 =J2= 8.0;J3 = 1.0 7.155 (d) 7.816 ÷ 7.782 J=7 7.477 7.479 (d) 7.478 (d) (d) J = 8.5 J = 8.5 J=2 7.366 (dt) J1=J2= 8,0; J3=1,0 7.359 (d) 7.468 (d) 7.473 (d) 7.467 (d) J=9 J=8 J = 2.0 J = 8.0 7.816 ÷ 7.782 7.784 ( br) 7.574(d) J = 8.5 7.867(d) J = 8.0 7.295÷ 7.341 7.281÷ 7.350 7.250÷ 7.320 4’ 7.515 7.416 (dd) 7.380 ÷ (d) 7.279 J1=1;J2 J=7 =8 7.295÷ 7.341 7.281÷ 7.350 7.250÷ 7.320 7.816 ÷ 7.791 (d) 7.782 J= 8.0 5’ 7.497 ÷ 7.380 ÷ 7.343 (m) 7.449 7.279 7.295÷ 7.341 7.281÷ 7.350 7.250÷ 7.320 7.729 (t) 7.729 (t) 7.867 (d) J1= J2= J= 8.0 J=8 8.0 7.198 (d) J=7 7.200 7.267 (dd) (dd) J1 = 7; J1=1; J2=8.5 J2 = 1,5 7.202 (d) J=8 7.250÷ 7.649 (d) 7.640 (d) 7.574 (d) 7.320 J = 7.5 J= 8.0 J=8.5 2.049 (s) 2.073 2.047 (s) (s) 2.049 (s) 2.02 (s) 6’ CH3 106 7.282 (d) J=8 B¶ng 3: Sè liÖu 13C- NMR cña c¸c chÊt 3, 4, 7a-h D. chÊt 3 5 7a 7b 7c 7d 7e 7f 7g 7h 2 174.725 176.028 175.274 175.069 175.204 175.721 173.425 175.839 176.322 175.604 4 158.898 159.740 159.310 159.351 158.380 158.677 159.256 159.836 159.173 159.692 5 127.081 127.351 127.430 127.462 126.347 129.634 1010.641 127.338 129.470 127.322 6 7 124.261 135.185 124.274 135.518 124.405 135.697 124.537 135.848 128.311 135.626 124.498 137.961 154.362 128.849 124.369 135.623 124.415 139.804 124.376 135.643 8 115.442 115.645 115.783 115.838 118.038 115.085 117.558 115.726 115.024 115.733 9 138.934 139.256 139.711 139.731 138.518 140.550 132.880 140.072 140.430 139.600 10 115.478 116.129 115.796 115.797 117.272 114.766 116.797 116.271 115.470 116.165 1’ 40.923 139.539 138.220 139.616 137.972 140.088 138.388 139.605 139.985 142.967 2’ 11.874 128.855 135.161 133.786 135.163 135.172 135.172 126.330 (q)J = 4 126.212 (q)J =3 130.284 3’ 128.956 130.430 133.786 130.479 130.470 130.405 129.824 (q) J =32 129.758 (q)J = 32 125.998 (q)J =3 4’ 128.053 128.368 129.125 128.500 128.496 126.718 124.969 (q)J = 4 124.997 (q)J = 3 128.607 (q)J =31 5’ 128.956 126.762 127.687 126.805 126.802 128.299 130.049 130.090 6’ 128.855 128.794 128.198 128.705 128.716 124.697 133.569 133.450 125.998 (q)J = 3 130.284 16.914 14.487 16.874 16.875 16.962 123.923 (q)J=270 123.874 (q)J=270 124.058 (q)J=271 CH3 CF3 107 C¸c dÉn chÊt trªn cã cÊu tróc linh ®éng, vÒ lý thuyÕt cã thÓ tån t¹i c©n b»ng gi÷a 2 d¹ng Thione Thiol (c©n b»ng 2 3, 4 5, 6ah 7a-h) [6]. Tuy nhiªn, thùc tÕ chØ ghi nhËn ®%îc d¹ng Thione, nh% vËy trong ®iÒu kiÖn ghi phæ NMR (DMSO- 300K), d¹ng Thione bÒn h¬n, chiÕm %u thÕ ho(n to(n. §Ó c©n b»ng dÞch chuyÓn, cã thÓ ghi nhËn ®%îc sù tån t¹i cña cÊu tróc d¹ng Thiol, cÇn sö dông t¸c nh©n dÞch chuyÓn (t¸c nh©n axit CF3COOD hoÆc t¸c nh©n baz¬ NaOD). Nh÷ng nghiªn cøu s©u h¬n vÒ vÊn ®Ò n(y sÏ ®%îc c«ng bè sau. Phæ 13C-NMR kh«ng khö t%¬ng t¸c C-F, v× thÕ trong c¸c dÉn chÊt cã dÞ nguyªn tè F (7f, 7g, 7h), c¸c nguyªn tö C liªn kÕt víi dÞ nguyªn tè n(y chÞu t%¬ng t¸c v( tÝn hiÖu bÞ t¸ch v¹ch. Sù t%¬ng t¸c n(y cã hiÖu lùc qua 3 liªn kÕt víi h»ng sè t¸ch cã gi¸ trÞ qua 1, 2 v( 3 liªn kÕt t%¬ng øng kho¶ng 270 Hz, 32 Hz v( 4 Hz. Nh÷ng ®Æc ®iÓm vÒ ®é dÞch chuyÓn ho¸ häc v( h»ng sè t%¬ng t¸c trªn phæ 1H- NMR còng nh% 13C-NMR cña hÖ 2-thioxoquinazolin-4(3H)one ®Òu mang nh÷ng ®Æc thï riªng, cã ý nghÜa quan träng trong ph©n tÝch sè liÖu NMR cña hÖ chÊt, gióp gi¶m thiÓu thêi gian ph©n tÝch v( gi¶m thiÓu sè l%îng phæ cÇn ghi. III - KÕT QU¶ V) TH¶O LUËN C¸c dÉn chÊt 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on thÕ ë vÞ trÝ 3 ®{ ®%îc chóng t«i tæng hîp b»ng hai ph%¬ng ph¸p: - Ph%¬ng ph¸p ®ãng vßng gi÷a c¸c dÉn chÊt cña acid anthranilic (1) víi etyl isotiocyanat v( phenyl isothiocyanat. Tuy nhiªn sù h¹n chÕ cña ph¶n øng n(y chÝnh l( do c¸c isothiocyanat, ®Æc biÖt l( c¸c phenyl isothiocyanat thÕ v(o vßng benzen Ýt ®%îc th%¬ng m¹i hãa. - Ph%¬ng ph¸p cña Gamal v( céng sù b»ng c¸ch ®un håi l%u c¸c dÉn chÊt cña axit anthranilic, c¸c amin th¬m bËc nhÊt v( cacbon disunfit trong metanol víi sù cã mÆt cña kali hydroxid [5]. Ph%¬ng ph¸p n(y cã nhiÒu %u 7. 108 ®iÓm l( cã thÓ t¹o t¹i chç c¸c phenyl isothiocyanat cã c¸c nhãm thÕ trªn vßng benzen theo ý muèn kh«ng cÇn ph¶i qua giai ®o¹n t¹o c¸c isothiocyanat kÐm bÒn. Sù ph©n tÝch c¸c phæ NMR cña c¸c hîp chÊt 7a-h ®{ kh¼ng ®Þnh ®é tinh khiÕt cao v( cÊu tróc cña c¸c hîp chÊt n(y. IV - KÕT LUËN §{ tæng hîp 10 dÉn chÊt cña 2thioxoquinazolin-4(3H)-on, trong ®ã cã 8 hîp chÊt (7a-h) l( c¸c dÉn chÊt míi ch%a thÊy c«ng bè trong c¸c t(i liÖu tham kh¶o. C¸c hîp chÊt tæng hîp ®{ ®%îc kiÓm tra cÊu tróc b»ng ph%¬ng ph¸p phæ hång ngo¹i, phæ khèi v( phæ NMR. C¸c dÉn chÊt cña 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on tæng hîp ®%îc ®{ ®%îc thö t¸c dông kh¸ng khuÈn v( ho¹t tÝnh chèng viªm, c¸c kÕt qu¶ thö s(ng läc t¸c dông sinh häc sÏ ®%îc chóng t«i tiÕp tôc th«ng b¸o trªn c¸c t¹p chÝ chuyªn ng(nh. T)I LIÖU THAM KH¶O 1. A. Al-O. Mohamed, G. A. H. Sami, A. AlK. Hamd, A. Al-K. Hamad, I. El-S. Hussein. Saudi Pharmaceutical Journal, Vol 12. No. 2-3, 63 - 71 (2004). 2. G. Aysel, T. Nalan. Tuk J Chem, 29, 247 – 254 (2005). 3. G. Aysel, U. Banu, K. Nilgun, O. Gulten. Turk J Chem, 29, 233 - 245 (2005). 4. G. R. Dave, G. S. Mewada, G. C. Amin. J. Indian Chem. Soc., 37, 595 - 597 (1950). 5. A. E. H. Gamal, F. A. M. Mohamed, M. M. Z. Tarek. Indian Journal of Chemistry, 41B, 1519 - 1522 (2002). 6. Michinori Oki. Applications of Dynamic NMR spectroscopy to organic Chemistry”, Deerfield Beach, Florida, 1- 37 (1985).