Nội dung

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đầu tư cho trẻ em là đầu tư cho phát triển. Đối với trẻ em việc phòng chống suy dinh dưỡng đặc biệt là thấp còi có tầm quan trọng hàng đầu để chăm lo cho giống nòi. Từ năm 2009, Việt Nam xuất hiện hai thái cực: béo phì và suy dinh dưỡng với tỷ lệ lần lượt là 10,7% và 9,3%, cả hai đều giảm mật độ xương và ảnh hưởng đến chiều cao khi trưởng thành. Trẻ em là cơ thể đang lớn và phát triển, hai quá trình tạo xương và hủy xương phụ thuộc vào hai nhóm yếu tố cơ bản: di truyền và môi trường. Đặc điểm của quá trình tạo xương ở trẻ em khác với người trưởng thành, với sự ưu thế của hoạt động các nguyên bào tạo xương so với hoạt tính của hủy cốt bào, vì vậy biểu hiện các marker của tổng hợp quá trình này cũng khác với người lớn. Đặc biệt chế độ dinh dưỡng và tập luyện đóng vai trò quyết định đến sự tăng trưởng thể chất, mà quan trọng là chiều cao cơ thể phụ thuộc vào sự phát triển của hệ xương. Đo mật độ chất khoáng của xương và các marker của chu chuyển xương là rất quan trọng để đánh giá tình trạng sức khỏe của xương. Đo mật độ xương ở trẻ em giúp cho việc phát hiện sớm những người có nguy cơ loãng xương sau này, để có biện pháp can thiệp kịp thời. Mục tiêu nghiên cứu 1. Xác định mật độ xương, tình trạng Vitamin D, một số markers chu chuyển xương (P1NP, Beta-CTX), PTH huyết thanh ở nhóm trẻ 614 tuổi có tình trạng dinh dưỡng bình thường, thấp còi, thừa cân béo phì tại TP. Cần Thơ và xác định mối tương quan giữa mật độ xương với nồng độ vitamin D, các markers chu chuyển xương. 2. Đánh giá hiệu quả bổ sung canxi và vita in D ch nh thiếu, giảm vitamin D và hoặc giảm mật độ xương. trẻ 2 Những đóng góp mới của luận án Nghiên cứu thực hiện trên 794 trẻ em (499 trẻ bình thường, 207 trẻ thấp còi, 88 trẻ thừa cân béo phì) tuổi từ 6-14 tuổi tại TP. Cần Thơ. Luận án có những kết luận mới sau - Xác định được giá trị mật độ xương, giá trị các markers chu chuyển xương của quá trình tạo xương (P1NP) và quá trình tiêu xương (Beta-CTX) ở nhóm trẻ thấp còi, trẻ thừa cân – béo phì và trẻ bình thường. Nhóm trẻ thừa cân – béo phì không có giảm mật độ xương. Giá trị các markers P1NP, β-CTX tăng dần theo tuổi. Xác định giá trị 25 (OH)D, PTH ở trẻ em lứa tuổi học đường theo giới, tuổi và theo tình trạng dinh dưỡng. - Xác định có sự tương quan yếu giữa nồng độ vitamin D, các markers chu chuyển xương và mật độ xương. Giá trị các markers P1NP, β-CTX không dự đoán được mật độ xương. - Đánh giá được hiệu quả sự gia tăng mật độ xương, giá trị nồng độ 25(OH)D; sự thay đổi các markers P1NP, β-CTX sau 6 tháng bổ sung canxi và vitamin D cho nhóm học sinh có nồng độ vitamin D mức độ giảm hoặc thiếu và hoặc nhóm trẻ có giảm mật độ xương. CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 115 trang: Đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 33 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang, kết quả nghiên cứu 31 trang, bàn luận 28 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang. Luận án có 49 bảng (kết quả 42 bảng), 10 biểu đồ, 2 hình, có 149 tài liệu tham khảo, trong đó 22 tiếng Việt, 127 tiếng Anh. Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Xương luôn được cấu trúc lại, xương già bị tiêu bởi tế bào hủy xương và được thay thế bằng xương mới bởi tế bào tạo xương. Sự cân bằng này phụ thuộc vào độ tuổi, hormon và lượng canxi đưa vào qua thức ăn, nước uống. 3 1.1. Quá trình tiêu xương và tạo xương Chuyển hóa xương được đặc trưng bởi hai quá trình đối lập nhau là tạo xương và tiêu xương. Quá trình chuyển hóa xương luôn tạo ra sự thay đổi của một số thành phần trong nội môi. Những thành phần này được sử dụng như là những chỉ số sinh học để đánh giá hoạt động chuyển hóa xương. 1.1.1. Quá trình tạo xương Quá trình tạo xương diễn ra qua nhiều bước nhưng có thể chia ra hai giai đoạn chính: hình thành mô dạng xương và khoáng hóa. Tạo cốt bào bắt đầu thực hiện quá trình tạo xương bằng việc tổng hợp và bài tiết collagen typ I. Khoáng hóa trên mô hình sụn và xương lưới: xảy ra thông qua các túi chứa khuôn hữu cơ gọi là những nhân hydroxyapatit. Các muối khoáng sẽ lắng đọng trên các nhân ấy tạo thành những tinh thể hình cầu Ca10(PO4)6(OH)2. Khoáng hóa xương lá: xảy ra trực tiếp do các ion lắng đọng trong các cấu trúc dạng “lỗ” của sợi collagen hoặc giữa các sợi collagen. 1.1.2. Quá trình tiêu xương Mô xương được tái tạo liên tục trong suốt thời kỳ tăng trưởng. Khởi đầu của quá trình tái tạo là sự thoái hóa chất căn bản xương đang tồn tại. Đây là vai trò của hủy cốt bào. Hiện nay người ta cho rằng bạch cầu đơn nhân lớn, đại thực bào và hủy cốt bào có chung tế bào nguồn ở tủy xương, đó là tế bào tiền thân định hướng dòng bạch cầu hạt-đại thực bào. Sau một số giai đoạn phát triển, tế bào tiền thân của hủy cốt bào được sinh ra và biệt hóa theo hướng riêng, theo dòng máu tới mô xương trở thành hủy cốt bào. 1.1.3. Liên quan giữa quá trình tiêu xương và tạo xương Quá trình tiêu xương và tạo xương luôn luôn gắn liền nhau trong tiến trình tái tạo hay đổi mới xương. Tiến trình này xảy ra trong suốt cuộc đời người và gồm các hiện tượng: sự tạo thành những khoảng trống Howship; sự tạo thành những hệ thống Havers. Hủy cốt bào tiêu xương nhanh hơn tạo cốt bào tạo xương gấp năm lần, do đó cần có một khoảng nghỉ dài giữa hai giai đoạn của chu kỳ tái tạo xương và đây chính là điều kiện cần thiết cho việc duy trì sự cân bằng giữa tạo xương và tiêu xương. Nếu tốc độ tái tạo xương tăng nhanh, tạo cốt bào sẽ 4 không bù đắp kịp chỗ tiêu xương do hủy cốt bào tạo ra và như vậy sẽ có hiện tượng mất xương. 1.1.3. Các markers của quá trình tạo xương và tiêu xương Sự tạo xương và tái hấp thu xương được đánh giá bằng cách đo các sản phẩm bài tiết điển hình (các markers) của tạo cốt bào, hủy cốt bào trong máu, da, mô xương, nước tiểu. Marker tạo xương P1NP phản ánh sự tổng hợp các protein dồi dào nhất của mô xương, một trong các sản phẩm hình thành của collagen đặc trưng cho xương, được đánh giá đã cho dự đoán gãy xương và giám sát quá trình điều trị loãng xương. Marker beta CTX là marker tham chiếu cho sự tái hấp thu xương, phản ánh quá trình hủy xương. Beta CTX là một peptide axit, một trong số các sản phẩm thoái hóa của collagen là cụ thể cho xương. Tuy nhiên, CTX được sử dụng trong theo dõi các phương pháp điều trị hủy xương, theo dõi sự giảm các dấu hiệu mất xương, như vậy sư dụng hầu hết các bệnh nhân dùng để đánh giá cho cả dự đoán gãy xương và theo dõi khi áp dụng phương pháp điều trị loãng xương. Bảng 1.1: Các markers của quá trình tạo xương và tiêu xương Marker Mô gốc Các marker tạo xương Phosphatase Xương kiềm đặc hiệu của xương (BAP, bone ALP) Osteocanxin Xương (OC) C tận cùng propeptid của procollagen typ I (PICP) Xương, mô mềm, da Mẫu xét nghiệm Phương pháp phân tích Máu IRMA, EIA Máu RIA, IRMA, ELISA Máu RIA, ELISA Chú thích Sản phẩm đặc trưng của các tế bào tạo xương. Một số xét nghiệm cho thấy khoảng 20% liên quan đến isoenzym gan Sản phẩm đặc trưng của các tế bào tạo xương ; Nhưng cũng có thể là sản phẩm của các tế bào hủy xương Sản phẩm đặc trưng của các tế bào tạo xương và nguyên bào (fibroblasts) 5 Bảng 1.1: Các marker phản ánh chu chuyển của xương (tiếp theo) Mẫu Phương Marker Mô gốc xét pháp phân Chú thích nghiệm tích N tận cùng Xương, Máu RIA, Sản phẩm đặc trưng của propeptid của mô ELISA các tế bào tạo và nguyên procollagen typ mềm, bào; một phần nhỏ kết I (P1NP) da hợp với các gian bào (matrix) Các marker hủy xương Các marker liên quan đến collagen Hydroxyprolin, Xương, Nước HPLC Có mặt trong tất cả các toàn phần sụn, mô tiểu chất keo (collagen) và mềm, một phần protein chất da keo, kể cả C1q và chất đàn hồi, có mặt trong các chất keo trưởng thành Hydroxylysine- Xương, Nước HPLC Sự có mặt của glycosides mô tiểu ELISA hydroxylysin trong mềm, hay collagen tùy thuộc vào da máu mô. Chẳng hạn như glycosylgalactosyl thường có mặt trong các mô mềm, galyctosyl thường thấy trong xương Pyridinolin Xương, Nước HPLC Những collagen có nhiều (PYD) sụn, tiểu, ELISA trong sụn và xương, gân, máu không có ở da; chỉ có máu với collagen trưởng thành Deoxypyridinol in (DPD) Xương, men răng Nước tiểu, máu HPLC ELISA Là những collagen rất phổ biến trong xương, nhưng ít thấy trong da và sụn 6 Bảng 1.1: Các marker phản ánh chu chuyển của xương (tiếp theo) Mô gốc Mô gốc Mô gốc Mô gốc Mô gốc Carboxyterminal Xương, Máu RIA Collagen loại I thường cross-linked da thấy trong xương telopeptide of typ I collagen (ICTP, CTX-MMP) Carboxytermina Tất cả Nước RIA Chất keo loại I thường l cross-linked các mô tiểu, ELISA tìm thấy trong mô xương telopeptide of chứa máu typ I collagen collage (CTX - I) n loại I Aminoterminal Tất cả Nước RIA Collagen loại I, thường cross-linked các mô tiểu và ELISA hay được phát hiện trong telopeptide of chứa máu CLIA xương typ I collagen collage (NTX-I) n loại I Collagen I Tất cả Nước ELISA Có mối tương quan cao alpha 1 các mô tiểu với các marker collagen, helicoidal chứa giá trị lâm sàng chưa peptide (HELP) collage được xác định n loại I 1.2. Đánh giá sức khỏe của xương 1.2.1. Khối lượng xương và chất lượng xương Sức mạnh của xương bao gồm sự toàn vẹn cả về khối lượng và chất lượng của xương. Khối lượng xương được biểu hiện bằng mật độ xương (BMD-Bone mineral density) là mật độ khoáng hóa khuôn hữu cơ của xương và khối lượng xương (BMC-Bone mass content) là trọng lượng xương. Chất lượng xương phụ thuộc vào thể tích xương (xương đặc, xương xốp), vi cấu trúc xương (thành phần khuôn hữu cơ và chất khoáng), chu chuyển xương (quá trình xây dựng và quá trình tái tạo xương). Khối lượng xương đỉnh (KLXĐ) được tích trữ từ giai đoạn tuổi dậy thì, khoảng 40% KLXĐ trong giai đoạn này, trong thời gian 2 năm ở tuổi khoảng 18 tuổi, ít nhất là 90% KLXĐ đã được trữ lại, trong khi 10% còn lại sẽ được thêm vào sau này trong giai đoạn củng cố xương. Khối lượng đỉnh càng cao thì nguy cơ loãng xương sau này càng thấp. 1.2.2. Loãng xương, giảm mật độ xương Trong những năm gần đây, vấn đề khối lượng xương hay mật độ xương thấp ở trẻ em và thanh thiếu niên đã được quan tâm, chú ý. Khối 7 lượng xương tích tụ được vào cuối giai đoạn tăng trưởng và phát triển là một yếu tố quyết định quan trọng đến sức khỏe của xương. Đối với trẻ em chưa đến tuổi trưởng thành, giá trị BMD so với nhóm tuổi là một yếu tố dự báo tốt về giảm mật độ xương, nguy cơ loãng xương và nguy cơ gãy xương khi BMD giảm đến < -1 SD so với giá trị trung bình BMD của nhóm trẻ khỏe mạnh. Các phương pháp chẩn đoán loãng xương - Chụp X quang qui ước - Đ tỉ trọng khoáng chất của xương Các phương pháp đ ật độ xương Độ hấp thụ photon năng lượng đơn (Single photon absorptiometry) được viết tắt là SPA. Độ hấp thụ photon năng lượng kép (Dual photon absorptiometry) được viết tắt là DPA ; Độ hấp thụ tia X năng lượng kép (Dual energy X- ray absorptiometry), được viết tắt là DXA hay DEXA ; Chụp cắt lớp điện toán có định lượng (Quantitative computed tomography) được viết tắt là QCT; Siêu âm; Cộng hưởng từ; Sinh thiết xương. - Đ ật độ kh áng xương (BMD) bằng phương pháp DEXA: Phương pháp này là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán mật độ xương. Trong thực nghiệm, mối liên hệ mật thiết giữa khối lương xương và sự vững chắc của xương đã được kiểm chứng. 75- 85% những thay đổi về tình trạng vững chắc của xương là do sự thay đổi theo tuổi về tỉ trọng khoáng của xương. 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sức khỏe của xương Có nhiều yếu tố ảnh hương đến sức khỏe xương như: tuổi, giới, chủng tộc, yếu tố di truyền và gia đình, tập luyện, dinh dưỡng, thói quen sinh hoạt…Canxi và vitamin D cần thiết cho duy trì xương và phát triển xương, nhiều nghiên cứu cho thấy lợi ích của việc bổ sung canxi và vitamin D đối với sức khỏe xương. Tiếp xúc với ánh sáng mặt trời, đặc biệt là tia tử ngoại B là điều cần thiết cho da tổng hợp vitamin D, chỉ cần 10 đến 15 phút tiếp xúc với ánh nắng mặt trời từ năm 10 đến 15 giờ là đủ để tổng hợp đủ vitamin D ở những người da sáng. 1.4. Điều trị dự phòng giảm mật độ xương, loãng xương Các thuốc đang sử dụng cho việc phòng chống loãng xương và chương trình tập thể dục thường xuyên cũng có thể làm tăng mật độ xương, nâng cao hiệu năng của cơ bắp và giảm nguy cơ gãy xương. 8 Liệu pháp thay thế hormon chỉ sử dụng cho phụ nữ tuổi tiền mãn kinh, sau mãn kinh. Canxi, vitamin D giữ một vai trò quan trọng đối với trẻ em, canxi tác động đến sự hình thành khối lượng xương đỉnh. Theo khuyến cáo Viện dinh dưỡng Quốc gia: nhu cầu vitamin D đối với trẻ từ 6 đến 18 tuổi cần 5 mcg/ ngày (tương đương 200UI), nhu cầu canxi cho trẻ từ 6-9 tuổi từ 400-700 mg/ngày, trẻ từ 10 đến 18 tuổi khoảng 1.000mg/ngày. Bảng 1.2. Nhu cầu canxi và vitamin D cần được bổ sung hàng ngày Lứa tuổi và tình Nhu cầu canxi Nhu cầu viatmin D trạng cơ thể (tuổi) hàng ngày (mg) hàng ngày (UI) Từ 4 đến 6 600 200 – 400 Từ 7 đến 9 700 200 – 400 Từ 10 đến 18 1.300 400 Đ IT Chương 2 NG VÀ P NG P ÁP NG I N CỨU 2.1. Đối tượng, thời gian nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là những học sinh từ 6 đến 14 tuổi học tại các trường tiểu học, trung học cơ sở tại địa bàn quận, huyện trực thuộc thành phố Cần Thơ. Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10 năm 2012 đến tháng 4 năm 2016. - Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng Các đối tượng được chia thành 3 nhóm: nhóm trẻ thấp còi, nhóm trẻ thừa cân - béo phì, nhóm trẻ bình thường, khỏe mạnh. - Tiêu chuẩn loại trừ Trẻ đang mắc bệnh cấp tính. Trẻ đã và đang mắc các bệnh l mạn tính có thể gây giảm mật độ xương. Trẻ được nhận can thiệp từ các nghiên cứu khác.Các trẻ có gia đình từ chối tham gia nhóm nghiên cứu. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Giai đ ạn 1: Tiến cứu: mô tả cắt ngang có phân tích Giai đ ạn 2: Nghiên cứu can thiệp 2.2.2. Cỡ mẫu * Giai đoạn 1: Cỡ mẫu trong đề tài nghiên cứu được tính theo công thức: 9 n= [Z21-/2 x p x (1-p)]/ d2 Z: giá trị từ phân phối chuẩn với độ tin cậy 95%  Z(1-/2)= 1,96 d: sai số mong muốn d= 0,05 Khi chọn p là tỉ lệ giảm mật độ xương ở trẻ thừa cân, béo phì là 18% có cỡ mẫu là 228 trẻ; nếu p là tỉ lệ học sinh trung học cơ sở thấp còi là 15,9 % thì mẫu là 207 trẻ. Do có nhiều nhóm trẻ nên chọn mẫu bằng phương pháp tích hợp các mẫu nhằm ước lượng mẫu tối ưu thích hợp, vì các tỉ lệ trẻ thấp còi và thừa cân, béo phì trong cùng một dân số chứa các đối tượng nghiên cứu, nên chọn cỡ mẫu có số mẫu cao. Cỡ mẫu giai đoạn 1 chọn p= 0,18 để đạt mẫu thích hợp là n=228. Vì chọn mẫu trong cụm hệ thống nên cỡ mẫu được điều chỉnh bằng cách nhân với hiệu quả thiết kế bằng 3. Vậy cỡ mẫu là: 228 x 3=648. Ước tính tỷ lệ đồng ý tham gia nghiên cứu là 90% nên cỡ mẫu cần thiết là: 648/0,9= 760. * Giai đoạn 2: Tất cả nhóm trẻ có giảm mật độ xương và hoặc trẻ có nồng độ vitamin D mức độ giảm hoặc nồng độ vitamin D mức độ thiếu từ kết quả của giai đoạn 1, được áp dụng biện pháp can thiệp bằng bổ sung canxi và vitamin D 6 tháng. 2.3 Phương thức thực hiện Giai đoạn 1: Chọn mẫu theo phương thức cụm hệ thống - Bước 1: Toàn thành phố có 177 trường tiểu học và 63 trường phổ thông cơ sở (thời điểm năm 2010), chọn ra 3 trường tiểu học và 2 trường phổ thông cơ sở trong 240 trường cần khảo sát. Có 9 khối lớp, bộc thăm ngẫu nhiên mỗi khối lớp chọn tương đương là 760/9 tương đương 85 học sinh mỗi khối lớp, trung bình mỗi lớp có 28-30 học sinh, vậy chọn tối đa mỗi khối 5-6 lớp, số lớp cần chọn 54 lớp. - Bước 2: Tiến hành phỏng vấn theo bộ câu hỏi, đánh giá chiều cao, cân nặng, BMI, khám tổng quát, phỏng vấn theo bộ thu thập số liệu toàn thể học sinh trong lớp được chọn. - Bước 3: Lọc lại số liệu để phân loại trẻ bình thường, trẻ thấp còi và trẻ thừa cân, béo phì - Bước 4: Chọn trẻ đúng tiêu chuẩn chọn mẫu trong nhóm chủ cứu: thấp còi, thừa cân, béo phì và nhóm đối chứng: trẻ bình thường, 10 rước trẻ về Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ để tiến hành làm thủ tục xét nghiệm và đo mật độ xương. Sơ đồ nghiên cứu: Giai đoạn 2: Điều trị dự phòng can thiệp Dành cho những trẻ có giảm mật độ xương so với lứa tuổi và hoặc trẻ có mức nồng độ vitamin D giảm, trẻ có mức nồng độ vitamin D thiếu từ kết quả của giai đoạn 1 được uống canxi và vitamin D theo nhu cầu bình thường của trẻ tương ứng với lứa tuổi trong vòng 6 tháng, thuốc được sản xuất bởi công ty Cổ phần Dược Hậu giang – DHG Pharma. * Các biến số, phương pháp đo lường giá trị biến số - Tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI, thấp còi, thừa cân- béo phì được tính theo tuổi, giới theo tiêu chuẩn WHO 2007, bằng phần mềm WHO Anthro Plus. - Mật độ xương: được đánh giá bởi chỉ số BMD được đo ở xương cẳng tay. Trẻ trong nhóm nghiên cứu được đo tỉ trọng khoáng chất của xương, tại vị trí xương cẳng tay bằng phương pháp DEXA máy GE