Nội dung

1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Tâm thần phân liệt là một nhóm bệnh loạn thần nặng, với đặc trưng là các triệu chứng loạn thần như hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực, hành vi thanh xuân và ngôn ngữ thanh xuân. Các triệu chứng của tâm thần phân liệt rất đa dạng, phong phú và chúng luôn thay đổi theo thời gian [1]. Trên thế giới có hàng chục triệu người bị tâm thần phân liệt, bệnh này chiếm khoảng 1% dân số thế giới và hàng năm tăng thêm 0 ,15% dân số. Tỷ lệ mắc bệnh này ở Việt Nam là 0,3-0,8% và hàng năm tăng thêm 0,1-0,15% dân số [2]. Trong nhiều thập kỷ qua, các tác giả đã tập trung nghiên cứu bệnh nguyên và bệnh sinh của tâm thần phân liệt theo các khuynh hướng như di truyền [9], [10]...các chất dẫn truyền thần kinh [21], [22]...các yếu tố môi trường [19], [20]... Mỗi giả thuyết về tâm thần phân liệt đều có ưu điểm và những mặt hạn chế của nó. Nhưng giả thuyết này cũng còn những Ở Việt Nam, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về tâm thần phân liệt, nhưng phần nhiều dừng lại ở mức độ mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến triển và điều trị bệnh và cũng đã có những quan tâm nghiên cứu điện não [48], song vẫn còn đó những hạn chế cho mong muốn tìm hiểu về đặc điểm của chúng trong bệnh lý thần kinh, đặc biệt với tâm thần phân liệt. Những nghiên cứu về biến đổi ở mức phân tử, di truyền và gen trong bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới [1], [2] có đề cập tới vai trò của những gen như Catechol-O-methyltransferase và Zinc-finger protein 804A [13], [14] nhưng còn ít công bố về đặc điểm đa hình các gen này trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam. Trong những thập niên trước đây, các nghiên cứu về bệnh nguyên, bệnh sinh, gồm cả điện não và những vấn đề di truyền của bệnh còn gặp nhiều khó khăn, phức tạp cả về quy trình kỹ thuật và trang bị kỹ thuật chưa 2 phù hợp với hoàn cảnh ở trong nước. Đến nay, nhờ có những công cụ kỹ thuật và phương pháp mới, như điện não đồ định lượng Quantitative electroencephalography [49], [50] và giải trình tự thế hệ mới [15] đã giúp cho định hướng nghiên cứu sâu về cả điện não với nhiều chỉ số và di truyền phân tử trong tâm thần phân liệt trở nên khả dĩ. Bởi vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen COMT, ZNF804A ở bệnh nhân tâm thần phân liệt” nhằm các mục tiêu sau: 1/ Mô tả điện não đồ và mối liên quan điện não đồ với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. 2/ Phân tích tần suất alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. 2. Những đóng góp mới của đề tài - Là công trình nghiên cứu đầu tiên có hệ thống về đặc điểm lâm sàng, bước đầu nhận xét đặc điểm điện não đồ và đa hình rs1344706 trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam. - Áp dụng thành công phương pháp điện não đồ bằng phần mềm EEGLab chạy trên MatLab ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. - Biến đổi điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt rất đa dạng: Biên độ sóng alpha, sóng delta và sóng theta có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhóm nghiên cứu và kênh ghi. Năng lượng sóng alpha ở nhóm bệnh thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với ở nhóm chứng. Năng lượng sóng delta và sóng theta ở nhóm bệnh là cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Tần số sóng điện não đồ không có sự biến đổi ở bệnh nhân tâm thần phân liệt so với nhóm chứng. Có mối liên quan giữa triệu chứng ảo giác với điện não đồ trên bệnh nhân tâm thần phân liệt (tăng biên độ, năng lượng của sóng alpha, sóng delta và sóng theta). - Tần suất alen của đa hình rs1344706 ở bệnh nhân tâm thần phân liệt là 53,30% (A) và 46,70% (C) và sự phân bố của ba kiểu gen AA, CC và AC ở bệnh nhân TTPL lần lượt là 28,19%; 21,59% và 50,22%. Trong khi đó tần suất alen A, G của đa hình rs165599 ở bệnh nhân tâm thần phân liệt lần lượt là 51,32% và 48,68 % và sự phân bố của kiểu gen AA, GG và AG lần lượt là 22,75%; 25,11% và 47,14%. Không khác biệt về tần suất alen và sự phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 và rs165599 giữa 3 nhóm tâm thần phân liệt và nhóm chứng. Không có sự khác biệt về tần suất alen và sự phân bố kiểu gen giữa hai nhóm nghiên cứu ở nữ giới và ở nam giới. - Công trình nghiên cứu để mở ra một hướng mới cho việc chẩn đoán sớm cũng như các công cụ hỗ trợ chẩn đoán, đánh giá kết quả điều trị ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. 3. Bố cục của luận án: Luận án được trình bày trong 152 trang, bảng số liệu, hình. Nội dung bao gồm: Đặt vấn đề 2 trang; Chương 1: Tổng quan tài liệu 38 trang; Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang; Chương 3: Kết quả nghiên cứu 46 trang; Chương 4: Bàn luận 26 trang và Kết luận 2 trang; Kiến nghị 1 trang; Danh mục các công trình nghiên cứu công bố kết quả luận án 1 trang; Tài liệu tham khảo 18 trang ( tài liệu tiếng Việt và tài liệu tiếng nước ngoài). CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) có các rối loạn đặc trưng như: rối 4 loạn tư duy, rối loạn cảm xúc và hành vi. Các triệu chứng này gồm: triệu chứng dương tính như: hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực; triệu chứng âm tính như: cảm xúc cùn mòn, vô cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích thú, tư duy và ngôn ngữ nghèo nàn [5]. 1.2. Điện não đồ ở bệnh nhân tâm thầm phân liệt Trước đây các nghiên cứu đều nhận thấy sự biến đổi của sóng alpha, sóng delta và sóng theta trong bệnh TTPL về biên độ và chỉ số, tần số không ổn định, thay đổi tính phản ứng. Đặc biệt là sự xuất hiện các sóng nhanh có tần số 25-35 ck/giây và biên độ thấp “choppy”. Sự thay đổi điện não đồ trong TTPL xuất hiện ở 64% bệnh nhân. Ngày nay các nghiên cứu tập trung vào phân tích sự biến đổi điện não đồ của bệnh TTPL về năng lượng và công xuất các sóng. 1.3. Biến đổi gen ZNF804A, COMT trong bệnh tâm thần phân liệt 1.3.1. Gen ZNF804A và bệnh tâm thần phân liệt ZNF804A là gen mã hóa protein ZNF804A ở người, nằm trên nhiễm sắc thể số 2 q32.1, gồm 4 exon, mã hóa protein có 1210 axit amin. Ở người, ZNF804A được biểu hiện một cách rộng rãi trong não, đặc biệt ở vùng hải mã và vỏ não đang phát triển, cũng như tiểu não ở người lớn. Một nghiên cứu GWAS đã xác định ZNF804A như một gen nhạy cảm với TTPL. Từ các nghiên cứu phả hệ TTPL được cho là có hệ số di truyền của gần 80%. Đa hình rs1344706 ở intron 2 của gen ZNF804A đã được xác định là đa hình đơn liên kết chặt chẽ nhất với TTPL. Bằng chứng tích lũy gần đây đã chỉ ra rằng gen ZNF804A có thể là một trong những gen mạnh mẽ nhất liên quan đến TTPL [1]. 3.1.2. Đa hình rs1344706 và bệnh tâm thần phân liệt Sự liên quan của đa hình rs1344706 tới TTPL được công nhận khá rộng rãi và đã đạt được sự đồng thuận [85]. Mối liên hệ giữa ZNF804A và TTPL, đặc biệt là đa hình rs1344706, đã được khẳng định bởi nhiều kết quả nghiên cứu trên những mẫu bệnh ở châu Âu. Tuy vậy, những kết quả này chưa được thống nhất ở trên người châu Á [86]. 1.3.3. Gen COMT và bệnh tâm thần phân liệt Gen này có vùng liên quan TTPL trên nhiễm sắc thể 22; có chứa mất 5 đoạn quan trọng 22q11.2; liên quan đến chuyển hóa catecholamine: nhóm chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến rối loạn tâm thần và điều trị tâm thần. Cũng có tác giả nhận định mối liên quan của đa hình rs4680 của COMT liên quan với nữ giới trong TTPL (p = 0,02) [108], [109]. Các nghiên cứu gen COMT cũng cho thấy sự liên quan của các yếu tố nguy cơ về môi trường như sử dụng chất kích thích cần sa...tới TTPL [110], [111], [112]. 1.3.4. Đa hình rs165599 và bệnh tâm thần phân liệt Đa hình rs165599 được chú ý nhiều trong nghiên cứu về tâm thần phân liệt cho thấy nó có vai trò nhất định. Đa hình này có vai trò làm tăng dopamine đã cắt nghĩa được một số đặc điểm nổi bật của TTPL bao gồm: hoang tưởng, ảo giác, ngôn ngữ thanh xuân và hành vi thanh xuân. Vai trò này còn thể hiện ở mối liên quan của các alen với TTPL ở tuổi khởi phát và giảm hiệu suất lao động [116]. 1.4. Nghiên cứu điện não và gen trong tâm thần phân liệt ở Việt Nam TTPL là một trong những nguyên nhân tàn phế hàng đầu, thường khởi phát ở độ tuổi trẻ, để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân, gia đình và xã hội. Trên thế giới những nghiên cứu tìm hiểu thay đổi về điện não và đặc điểm gen trong TTPL đã được quan tâm ở nhiều góc độ. Tuy nhiên ở Việt Nam bệnh TTPL được quan tâm nhiều về dịch tễ học và các đặc điểm lâm sàng. Cũng đã có một số nghiên cứu bước đầu đánh giá đặc điểm điện não đồ trong TTPL, nhưng các nghiên cứu mới chỉ đánh giá các chỉ số thông qua sự đánh giá chủ quan. Những đánh giá bao quát và đi sâu về liên quan từng khu vực chức năng đặc hiệu tới rối loạn chức năng cấp cao cũng như những nghiên cứu về đặc điểm di truyền và đa hình gen, bao gồm ZNF804A và COMT ở người Việt, đều còn đang bỏ ngỏ. Nghiên cứ điện não đồ và về gen trong bệnh TTPL trên thế giới vẫn cho những kết quả còn dị biệt. Bởi vậy, hướng nghiên cứu về những vấn đề này trên người Việt Nam là mới mẻ và cần thiết. CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 6 Nghiên cứu lâm sàng: gồm có 230 bệnh nhân TTPL theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ chức y tế Thế giới lần thứ 10 năm 1992 (ICD-10F). Bệnh nhân được điều trị tại Khoa Tâm thần-Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y. Nhóm chứng gồm 94 người khoẻ mạnh, bình thường phù hợp với nhóm bệnh nhân nghiên cứu về tuổi, giới tính và một số điều kiện khác. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Theo dõi cắt ngang: phân tích các triệu chứng lâm sàng của từng bệnh nhân nghiên cứu tương ứng với xét nghiệm gen COMT, ZNF804A và biến đổi điện não đồ ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu. 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu lâm sàng Phỏng vấn trực tiếp người bệnh và người nhà của bệnh nhân để thu thập các thông tin về tiền sử của người bệnh 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu điện não đồ Phân tích điện não đồ bằng phần mềm EEGLab v13.4.4b chạy trên phần mềm MatLab 2017 Cơ sở và quy trình tiến hành kỹ thuật Phân tích điện não đồ: trung tâm chẩn đoán Hình ảnh-Bệnh viện Quân y 103-Học viện Quân y. 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen Kết quả xác định đặc điểm đa hình rs1433706 của gen ZNF804A được xác định bằng phương pháp giải trình tự trực tiếp và đặc điểm đa hình rs165599 của gen COMT được xác định bằng phương pháp enzym cắt giới hạn. Cơ sở và quy trình tiến hành kỹ thuật xác định đặc điểm đa hình: Trung tâm Nghiên cứu Y Sinh Dược học Quân sự-Học viện Quân y . Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 7 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1. Phân bố về tuổi ở hai nhóm nghiên cứu Nhóm tuổi Nhóm bệnh n (%) Nhóm chứng n (%) Dưới 20 25 (10,87) 10 (10,64) 20-29 93 (40,43) 45 (47,87) 30-39 61 (26,52) 22 (23,40) 40-50 35 (15,22) 13 (13,83) Trên 50 16 (6,96) Tuổi trung bình 31,24±10,97 p > 0,05 4 (4,26) 31,02±10,40 > 0,05 Kết quả trên Bảng 3.1 cho thấy có sự tương đồng về số lượng và tỷ lệ đối tượng theo các nhóm tuổi ở hai nhóm đối tượng nghiên cứu (p>0,05). Có sự khác biệt về phân bố số lượng đối tượng giữa các dải tuổi ở cả hai nhóm nghiên cứu đều (p<0,01), với nhóm tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là 20-29 tuổi, đồng thời cũng cho thấy số lượng các đối tượng tập trung nhiều ở độ tuổi 20-39. Không có sự khác biệt về tuổi trung bình giữa hai nhóm (TTPL: 31,24±10,97; chứng: 31,02±10,40; p=0,87). Giới tính Bảng 3.2. Phân bố về giới ở hai nhóm nghiên cứu Nhóm bệnh Nhóm chứng n (%) n (%) Nam 156 (67,83) 57 (60,64) Nữ 74 (32,17) 37 (39,36) p > 0,05 Về đặc điểm phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính trên Bảng 3.2 cho thấy có sự tương đồng về tỷ lệ giữa hai nhóm đối tượng nghiên cứu (p > 0,05). Kết quả cũng cho thấy tỷ lệ nam cao hơn so với tỷ lệ đối 8 tượng nữ ở cả hai nhóm nghiên cứu có ý nghĩa thống kê (đều với p < 0,001). 3.2. Đặc điểm các rối loạn tâm thần ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 3.2.1. Tiền sử bản thân và gia đình Bảng 3.3. Đặc điểm về tiền sử bản thân ở bệnh nhân TTPL Đặc điểm Nhóm Số lượng (n) Tỷ lệ (%) p Tiền sử sản khoa Phát triển tâm thần Bình thường 227 98,69 Bất thường 3 1,31 Chậm 91 39,57 Nhanh 139 60,43 <0,001 <0,001 Bảng 3.3 thể hiện tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử sản khoa bình thường là cao hơn so với tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử sản khoa bất thườn (p<0,001) còn tỷ lệ bệnh nhân có đặc điểm chậm phát triển tâm thần là thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ bệnh nhân có đặc điểm phát triển tâm thần nhanh ((p<0,001). Hình 3.1. Đặc điểm tiền sử gia đình ở bệnh nhân TTPL Hình 3.1 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có người cùng huyết thống 3 đời mắc bệnh tâm thần là khá cao (chiếm 11,74%). 3.2.2. Ảo giác 9 Bảng 3.4. Tần suất xuất hiện các loại ảo giác ở bệnh nhân TTPL Loại ảo giác Số lượng Tỷ lệ % Ảo thanh bình phẩm 182 79,13 Ảo thanh xui khiến 76 33,04 Ảo thanh đàm thoại 58 25,22 Ảo thanh ra lệnh 14 6,09 Tư duy vang thành tiếng 10 4,35 p 0,000 Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ảo thanh bình phẩm chiếm tỷ lệ lớn nhất (79,13%), còn ảo thanh đàm thoại chiếm tỷ lệ ít nhất (25,22%). Bảng 3.5. Số loại ảo giác xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL Số loại ảo giác Số lượng Tỷ lệ % p Không có ảo giác 7 3,04 Có một loại ảo giác 110 47,83 0,000 Có hai loại ảo giác 109 47,39 Có ba loại ảo giác 4 1,74 Kết quả trên Bảng 3.5 về số lượng ảo giác xuất hiện đồng thời trên bệnh nhân TTPL cho thấy phần lớn bệnh nhân có xuất hiện một loại ảo giác (47,83%) và hai loại ảo giác (47,39%). Bảng 3.6. Phân loại nội dung của ảo thanh ở bệnh nhân TTPL Nội dung ảo thanh Giả Ảo thanh bình phẩm Thật Giả Ảo thanh xui khiến Thật Giả Ảo thanh đàm thoại Thật Giả Ảo thanh ra lệnh Thật Tư duy vang thành Giả Thật tiếng Số lượng 135 47 59 17 49 9 9 5 6 4 Tỷ lệ % 74,18 25,82 77,63 22,37 84,48 15,52 64,29 35,71 60 40 p 0,000 0,000 0,000 0,285 0,754 10 Kết quả trên Bảng 3.6 cho thấy số lượng và tỷ lệ ảo thanh giả là cao hơn so với ảo thanh thật, thấy rõ ở các loại ảo thanh bình phẩm (74,18% so với 25,82%), đàm thoại (84,48% so với 15,52%) và ảo thanh xui khiến (77,63% so với 22,37%). 11 Bảng 3.7. Sự chi phối hành vi của các loại ảo thanh ở bệnh nhân TTPL Chi phối hành vi Số lượng Tỷ lệ % p Có 49 26,92 Ảo thanh bình phẩm Khôn 0,000 133 73,08 g Có 33 43,42 Ảo thanh xui khiến 0,251 Khôn 43 56,58 g Có 15 25,86 Ảo thanh đàm thoại Khôn 0,000 43 74,14 g Có 10 71,43 Ảo thanh ra lệnh 0,180 Khôn 4 28,57 g Có 2 20 Tư duy vang thành 0,109 Khôn 8 80 tiếng g Kết quả trên Bảng 3.7 cho thấy tỷ lệ ảo thanh chi phối hành vi nhìn chung là thấp hơn tỷ lệ ảo thanh không chi phối hành vi, với sự khác biệt có ý nghĩa được thấy ở nhóm ảo thanh bình phẩm (26,92% so với 73,08%) và đàm thoại (25,86% so với 74,14%) với p<0,001. Như vậy kết quả của chúng tôi thể hiện ảo thanh chi phối hành vi với tỷ lệ dao động từ 20% đến 71,43%. 3.2.3. Hoang tưởng Bảng 3.8. Tần suất xuất hiện các loại hoang tưởng ở bệnh nhân TTPL Loại hoang tưởng Hoang tưởng liên hệ Hoang tưởng bị hại Hoang tưởng bị theo dõi Tư duy bị bộc lộ Hoang tưởng bị chi phối Hoang tưởng tự cao Hoang tưởng kỳ quái Số lượng 49 200 154 29 26 10 6 Tỷ lệ % 21,30 86,96 66,96 12,61 11,30 4,35 2,61 p < 0,000 12 Hoang tưởng nghi bệnh Hoang tưởng phát minh Hoang tưởng ghen tuông 3 1 1 1,30 0,43 0,43 Bảng 3.8 thể hiện kết quả về tỷ lệ xuất hiện các loại hoang tưởng trên bệnh nhân TTPL cho thấy hoang tưởng bị hại xuất hiện với tỷ lệ nhiều nhất (86,96%), và rất ít là hoang tưởng phát minh và hoang tưởng ghen tuông (đều 0,43%). Bảng 3.9. Số loại hoang tưởng xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL Số loại hoang tưởng Số lượng Tỷ lệ % Không có hoang tưởng 4 1,74 Có một loại hoang tưởng 33 14,35 Có hai loại hoang tưởng 136 59,13 p 0,000 Có trên ba loại hoang 57 24,78 tưởng Bảng 3.9 thể hiện số lượng hoang tưởng xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL trong đó có đồng thời hai loại hoang tưởng chiếm tỷ lệ nhiều nhất (59,13%), bệnh nhân có một loại hoang tưởng và không có hoang tưởng chiếm tỷ lệ thấp. Bảng 3.10. Sự chi phối hành vi của các loại hoang tưởng ở bệnh nhân TTPL Chi phối hành vi Có Hoang tưởng bị hại Khôn g Có Hoang tưởng bị theo Khôn dõi g Hoang tưởng liên hệ Có Khôn Số lượng 61 Tỷ lệ % 30,50 139 69,50 42 27,27 112 72,73 17 32 34,69 65,31 p 0,000 0,000 0,032 13 g Có Hoang tưởng bị chi Khôn phối g Có Tư duy bị bộc lộ Khôn g 10 38,46 16 61,54 7 22 24,14 75,86 0,239 0,005 14 Kết quả trên Bảng 3.10 về tỷ lệ chi phối hành vi của từng loại hoang tưởng cho thấy mặc dù tỷ lệ hoang tưởng không chi phối hành vi lớn hơn so với tỷ lệ hoang tưởng có chi phối hành vi, nhưng tỷ lệ hoang tưởng chi phối hành vi cũng là khá cao, từ 24,14% tới 38,46%. 3.3. Điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 3.3.1. Năng lượng điện não đồ Hình 3.2. Năng lượng sóng alpha ở điện não đồ nền Hình 3.2 thể hiện sự khác nhau về năng lượng sóng alpha ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu (p<0,001). Trong đó năng lượng sóng alpha ở nhóm bệnh thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với người khỏe mạnh trên hầu hết các vùng vỏ não. Hình 3.3. Năng lượng sóng delta ở điện não đồ nền Hình 3.3 thể hiện sự khác nhau về năng lượng sóng delta ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu (p<0,001). Trong đó năng lượng sóng delta ở nhóm bệnh có sự khác biệt nhiều nhất được thấy ở vùng trán trước hai bên. 15 Hình 3.4. Năng lượng sóng theta ở điện não đồ nền Hình 3.4 thể hiện sự khác nhau về năng lượng sóng theta ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu (p<0,001). Trong đó năng lượng sóng theta ở nhóm bệnh có sự khác biệt nhiều nhất được thấy ở vùng trán trước hai bên, vùng trán bên trái, vùng trung tâm hai bên và vùng chẩm bên phải. 3.3.2. Biên độ điện đồ não Hình 3.5. Biên độ sóng alpha ở điện não đồ nền Hình 3.5 thể hiện sự khác nhau về biên độ sóng alpha ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu (p<0,001). Trong đó biên độ sóng alpha ở nhóm bệnh là thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với người khỏe mạnh trên hầu hết các vùng vỏ não. 16 Hình 3.6. Biên độ sóng delta ở điện não đồ nền Hình 3.6 thể hiện sự khác nhau về biên độ sóng delta ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu (p<0,001). Trong biên độ sóng delta ở nhóm bệnh có sự khác biệt nhiều nhất được thấy ở vùng trán trước, vùng trán, vùng đỉnh, vùng chẩm và vùng thái dương. Hình 3.7. Biên độ sóng theta ở điện não đồ nền Hình 3.7 thể hiện sự khác nhau về biên độ sóng theta ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu (p<0,001). Trong biên độ sóng theta ở nhóm bệnh có sự khác biệt nhiều nhất được thấy ở vùng trán và vùng chẩm hai bên. 17 3.3.3. Tần số điện não đồ Hình 3.8. Tần số sóng alpha ở điện não đồ nền Hình 3.8 thể hiện không có sự khác nhau về tần số sóng alpha ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu. Hình 3.9. Tần số sóng delta ở điện não đồ nền Hình 3.9 thể hiện không có sự khác nhau về tần số sóng delta ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu. 18 Hình 3.10. Tần số sóng theta ở điện não đồ nền Hình 3.10 thể hiện không có sự khác nhau về tần số sóng theta ở điện não đồ nền giữa hai nhóm nghiên cứu. 3.3.4. Mối liên quan năng lượng và ảo giác Hình 3.11. Mối liên quan năng lượng sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân Hình 3.11 thể hiện năng lượng sóng alpha ở bệnh nhân có ảo giác cao hơn bệnh nhân không có ảo giác (p<0,001). Hình 3.12. Mối liên quan năng lượng sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân Hình 3.12 thể hiện năng lượng sóng delta ở bệnh nhân có ảo giác cao hơn bệnh nhân không có ảo giác (p<0,001). 19 Hình 3.13. Mối liên quan năng lượng sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân Hình 3.13 thể hiện năng lượng sóng theta ở bệnh nhân có ảo giác cao hơn bệnh nhân không có ảo giác (p<0,001). 3.3.5. Mối liên quan biên độ và ảo giác Hình 3.14. Mối liên quan biên độ sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân Hình 3.14 thể hiện biên độ sóng alpha ở bệnh nhân có ảo giác cao hơn bệnh nhân không có ảo giác (p<0,001). 20 Hình 3.15. Mối liên quan biên độ sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân Hình 3.15 thể hiện biên độ sóng delta ở bệnh nhân có ảo giác cao hơn bệnh nhân không có ảo giác (p<0,05). Hình 3.16. Mối liên quan biên độ sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân Hình 3.16 thể hiện biên độ sóng theta ở bệnh nhân có ảo giác cao hơn bệnh nhân không có ảo giác (p< 0,001). 3.4. Đặc điểm đa hình của gen COMT, ZNF804A của đối tượng nghiên cứu 3.4.1. Đặc điểm đa hình rs1344706 gen ZNF804A Kết quả kiểm định của đa hình rs1344706 ở nhóm bệnh và nhóm chứng lần lượt là χ2=0,02 và χ2=1,11 cho thấy tuân theo cân bằng HardyWeinberg (p > 0,05) và sự phân bố của đa hình rs1344706 là ngẫu nhiên trong các nhóm nghiên cứu. Bảng 3.11. Tần suất alen của rs1344706 ở hai nhóm nghiên cứu Tần suất alen [n (%)] Số alen Nhóm nghiên cứu [n (%)] (n) A C 454 242 212 TTPL (n=227) (100) (53,30) (46,70) 184 95 89 Chứng (n=92) (100) (51,63) (48,37) 21 Tổng (n) 638 337 χ2=0,88; p=0,767 301 Kết quả trên Bảng 3.11 cho thấy tần suất alen A, C ở nhóm TTPL lần lượt là 53,30% và 46,70%; ở nhóm chứng lần lượt là 51,63% và 48,37%; không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p=0,767). Như vậy, không có sự khác biệt về tần suất alen của đa hình rs1344706 giữa hai nhóm. Bảng 3.12. Tần suất alen của rs1344706 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu Tần suất alen [n (%)] Số alen Nhóm nghiên cứu [n (%)] (n) A C 312 171 141 TTPL (n=227) (100) (54,81) (45,19) 102 49 53 Chứng (n=92) (100) (48,04) (51,96) Tổng (n) 414 220 194 2 χ =1,156; p=0,282 Kết quả trên Bảng 3.12 cho thấy không có sự khác biệt về tần suất alen của đa hình rs1344706 ở nam giới giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,282). Bảng 3.13. Tần suất alen của rs1344706 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu Tần suất alen [n (%)] Số alen Nhóm nghiên cứu [n (%)] (n) A C 142 71 71 TTPL (n=227) (100) (50,00) (50,00) 82 46 36 Chứng (n=92) (100) (56,10) (43,90) Tổng (n) 224 117 107 χ2=0,55; p=0,459 Kết quả trên Bảng 3.13 cho thấy không có sự khác biệt về tần suất alen của đa hình rs1344706 ở nữ giới giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,459). Bảng 3.14. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở hai nhóm nghiên cứu Phân bố kiểu gen [n (%)] Số mẫu Nhóm nghiên cứu [n (%)] (n) AA AC CC 22 TTPL (n=227) Chứng (n=92) Tổng (n) 227 64 (28,19) (100) 92 22 (100) (23,91) 319 86 2 χ =0,816; p=0,665 114 (50,22) 51 (55,43) 165 49 (21,59) 19 (20,65) 68 Sự phân bố của ba kiểu gen ở nhóm TTPL lần lượt là 28,19%; 21,59% và 50,22%; còn ở nhóm chứng lần lượt là 23,91%; 20,65% và 55,43%; không có sự khác biệt về phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,665). Bảng 3.15. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu Phân bố kiểu gen [n (%)] Số mẫu Nhóm nghiên cứu [n (%)] (n) AA AC CC 156 44 83 29 TTPL (n=227) (100) (28,20) (53,21) (18,59) 51 10 29 12 Chứng (n=92) (100) (19,61) (56,86) (23,53) 54 112 41 Tổng (n) 207 χ2=1,658; p=0,437 Với kết quả của Bảng 3.15 cho thấy không có sự khác biệt về phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 ở nam giới giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,437). 23 Bảng 3.16. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu Nhóm nghiên cứu (n) TTPL (n=227) Chứng (n=92) Tổng (n) Phân bố kiểu gen [n (%)] Số mẫu [n (%)] AA AC CC 71 20 20 31 (43,66) (100) (28,17) (28,17) 41 12 22 (53,66) 7 (17,07) (100) (29,27) 112 32 53 27 χ2=1,89; p=0,389 Bảng 3.16 cho thấy không có sự khác biệt về phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 ở nữ giới giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,389). 3.4.2. Đặc điểm đa hình rs165599 gen COMT Sự phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 tuân theo cân bằng Hardy-Weinberg ở nhóm bệnh (χ2=0,73) và nhóm chứng (χ2=3,57). Bảng 3.17. Tần suất alen của rs165599 ở hai nhóm nghiên cứu Nhóm nghiên cứu (n) TTPL (n=227) Chứng (n=92) Tổng (n) Tần suất alen [n (%)] Số alen [n (%)] A G 454 233 221 (100) (51,32) (48,68) 184 89 95 (100) (48,37) (51,63) 638 322 316 χ2=0,456; p=0,499 Kết quả trên Bảng 3.17 cho thấy không có sự khác biệt về tần suất alen của đa hình rs165599 giữa nhóm TTPL và nhóm chứng với p=0,499. Bảng 3.18. Tần suất alen của rs165599 SNP ở nam giới hai nhóm nghiên cứu Nhóm nghiên cứu (n) TTPL (n=227) Chứng (n=92) Tổng (n) Tần suất alen [n (%)] Số alen [n (%)] A G 312 165 147 (100) (52,88) (47,12) 102 48 54 (100) (47,06) (52,94) 414 213 201 2 χ =1,044; p=0,307 24 Kết quả trên Bảng 3.18 cho thấy không có sự khác biệt về tần suất alen của đa hình rs165599 ở nam giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,307). Bảng 3.19. Tần suất alen của rs165599 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu Tần suất alen [n (%)] Số alen Nhóm nghiên cứu [n (%)] (n) A G 142 68 74 TTPL (n=227) (100) (47,89) (52,11) 82 41 41 Chứng (n=92) (100) (50,00) (50,00) Tổng (n) 224 109 115 χ2=0,093; p=0,760 Kết quả trên Bảng 3.19 cho thấy không có sự khác biệt về tần suất alen của đa hình rs165599 ở nữ giới giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,760). Bảng 3.20. Phân bố kiểu gen của rs165599 ở hai nhóm nghiên cứu Phân bố kiểu gen [n (%)] Số mẫu Nhóm nghiên cứu [n (%)] (n) AA AG GG 227 63 107 57 TTPL (n=227) (100) (22,75) (47,14) (25,11) 92 17 55 20 Chứng (n=92) (100) (18,48) (59,78) (21,74) Tổng (n) 319 80 162 77 χ2=5,355; p=0,069 Qua Bảng 3.20 cho thấy không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,069). Bảng 3.21. Phân bố kiểu gen của rs165599 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu Phân bố kiểu gen [n (%)] Số mẫu [n (%)] AA AG GG 156 46 73 37 TTPL (n=227) (100) (29,49) (46,79) (23,72) 51 9 30 12 Chứng (n=92) (100) (17,65) (58,82) (23,53) Tổng (n) 207 55 103 49 χ2=3,849; p=0,146 Với kết quả của Bảng 3.21 cho thấy không có sự khác biệt về phân Nhóm nghiên cứu (n) 25 bố kiểu gen của đa hình rs165599 ở nam giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,146). Bảng 3.22. Phân bố kiểu gen của rs165599 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu Phân bố kiểu gen [n (%)] Số mẫu Nhóm nghiên [n (%)] cứu (n) AA AG GG 71 17 34 20 TTPL (n=227) (100) (23,94) (47,89) (28,17) 41 8 25 8 Chứng (n=92) (100) (19,51) (60,98) (19,51) Tổng (n) 112 25 59 28 2 χ =1,910; p=0,385 Bảng 3.22 cho thấy không có sự khác biệt về phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 ở nữ giới giữa hai nhóm nghiên cứu (p=0,385). 26 Chương 4 BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 4.1.1. Tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu Trong nghiên cứu của chúng tôi tuổi bệnh nhân dao động từ 15-64 tuổi trong đó đa số là ở nhóm bệnh nhân tuổi 20-39 chiếm 66,95% với nhóm bệnh nhân từ 20-29 tuổi là cao nhất chiếm 40,43%, sau đó nhóm tuổi từ 30-39 với 26,52%. Độ tuổi trên 50 tuổi và dưới 20 tuổi chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ với 6,96% và 10,87%. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Phạm Văn Mạnh (2008) cho rằng nhóm tuổi bệnh nhân 20-39 chiếm tỷ cao nhất 69,45% [139]. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 156 bệnh nhân nam chiếm 67,83% trong khi đó chỉ có 74 bệnh nhân nữ chiếm 32,17%. Tỷ lệ nam/nữ là 2,1. Kết quả của nghiên cứu này khó có thể nói rằng TTPL tác động nhiều hơn đến nam giới. Như vậy, kết quả của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của tác giả Phạm Văn Mạnh (2008) với tỷ lệ nam nữ là 1,9 và phù hợp với nhận định của tác giả Bùi Quang Huy và cộng sự (2016) là tỷ lệ bệnh nhân nam chiếm tới 2/3 số bệnh nhân [1], [139]. 4.1.2. Tiền sử gia đình và bản thân của bệnh nhân Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có một số điểm đáng lưu ý. Thứ nhất, có tỷ lệ nhất định người bệnh TTPL có sự bất thường trong quá trình mang thai của người mẹ, mặc dù đa phần bệnh nhân là có tiền sử sản khoa bình thường. Đây là yếu tố có ảnh hưởng tới sự phát triển về thể chất và trí tuệ của bệnh nhân nhưng chưa có cơ sở liên quan đến bệnh TTPL. Thứ hai, tỷ lệ bệnh nhân TTPL có người cùng huyết thống 3 đời bị TTPL là khá cao (chiếm 11,74%). Kết quả của chúng tôi càng góp phần khẳng định vai trò quan trọng của yếu tố di truyền trong bệnh nguyên của bệnh TTPL. Theo Bùi Quang Huy và CS. (2016) cho thấy những người họ hàng mức độ 1 của bệnh nhân TTPL có nguy cơ bị bệnh TTPL cao hơn gấp khoảng 20 lần so với người bình thường. 27 4.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 4.2.1. Đặc điểm ảo giác của đối tượng nghiên cứu Trong nghiên cứu của chúng tôi thì gặp 100% bệnh nhân có ảo thanh. Kết quả này cao hơn với nghiên cứu của Phạm Văn Mạnh (2008) cho thấy bệnh nhân có ảo thanh chiếm tỷ lệ cao nhất 77,78%, bệnh nhân có ảo thị chiếm 11,11% và chỉ có 1 bệnh nhân có ảo xúc giác chiếm tỷ lệ 0,92%. Sự khác biệt về tỷ lệ ảo giác khác trong nghiên cứu của chúng tôi được cho là do ảnh hưởng của yếu tố văn hoá và do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi khởi phát bệnh muộn hơn, bị bệnh nhiều năm hơn và có tuổi trung bình cao hơn. [139], [148], [149]. Trong đó ảo thanh bình phẩm chiếm tỷ lệ cao nhất (79,13%), rồi đến ảo thanh xui khiến (chiếm 33,04%), ảo thanh đàm thoại (chiếm 25,22%), các loại ảo thanh chiếm tỷ lệ thấp là ảo thanh ra lệnh (6,09%) và tư duy vang thành tiếng (chiếm 4,35%). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết nghiên cứu của Phạm Văn Mạnh (2008) [139]. Kết quả cho thấy phần lớn bệnh nhân có xuất hiện một loại ảo giác (chiếm 47,83%) và hai loại ảo giác (chiếm 47,39%). Rất ít bệnh nhân không có ảo giác (chiếm 3,04%) và có ba loại ảo giác (chiếm 1,74%). Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ảo thanh chi phối hành vi nhìn chung là cao, với tỷ lệ từ 20% (đối với tư duy vang thành tiếng) đến 43,42% (đối với ảo thanh xui khiến). Điều này được thể hiện rõ trong kết quả phân tích sự chi phối của ảo thanh đối với hành vi trên nhóm đối tượng nghiên cứu của chúng tôi. Sự ảnh hưởng của ảo giác tới hành vi của bệnh nhân trong nghiên cứu này là phù hợp với báo cáo của các nghiên cứu về vai trò của ảo giác đối với hành vi bạo lực ở bệnh nhân TTPL [6]. 4.2.2. Đặc điểm hoang tưởng của đối tượng nghiên cứu Hoang tưởng là những triệu chứng rõ ràng nhất về rối loạn nội dung tư duy. Nội dung hoang tưởng có thể rất phong phú bao gồm bị hại, liên hệ, tự cao...Hoang tưởng bị hại là phổ biến trên lâm sàng gặp trong 86,96% số bệnh nhân có hoang tưởng trong nhóm nghiên cứu. Sau đó là hoang tưởng bị theo dõi (chiếm 66,96%), ít hơn là hoang tưởng liên hệ (chiếm 21,30%). Hoang tưởng bị chi phối là tiêu chuẩn đặc trưng cho chẩn đoán bệnh 28 TTPL. Theo kết quả của chúng tôi hoang tưởng bị chi phối chiếm hoang tưởng bị chi phối (chiếm 11,30%), số bệnh nhân có hoang tưởng trên lâm sàng trong nhóm nghiên cứu. Kết quả của chúng tôi có sự khác biệt so với nghiên cứu của Phạm Văn Mạnh và cộng sự (2008) và nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bình (2010) [139], [148]. Mặc dù, trên phần lớn bệnh nhân, hành vi không chịu sự chi phối bởi hoang tưởng, nhưng với tỷ lệ hoang tưởng chi phối hành vi chiếm từ 24,14% đến 38,46% là khá cao. Hơn nữa, cũng cần chú rằng phần lớn trên bệnh nhân có hai loại hoang tưởng khác nhau (chiếm 59,13%) hoặc ba loại hoang tưởng khác nhau (chiếm 24,78%). Điều này là phù hợp với bằng chứng nghiên cứu trước đây cho rằng hoang tưởng đóng vai trò nhất định trong hành vi bạo lực trên bệnh nhân TTPL [8]. 4.3. Điện não đồ trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 4.3.1. Biến đổi năng lượng của các sóng điện não đồ Trong nghiên cứu hiện nay, chúng tôi nhận thấy năng lượng sóng delta, sóng theta ở nhóm bệnh nhân TTPL là cao hơn ở nhóm chứng ở hầu hết các vùng vỏ não được ghi. Đặc biệt, năng lượng sóng delta, sóng theta tăng mạnh nhất ở vùng trán trước hai bên và một phần ở vùng trán bên trái. Ngược lại, năng lượng sóng alpha ở nhóm bệnh nhân thấp hơn so với nhóm chứng là những người khỏe mạnh ở cùng lứa tuổi với người bệnh. Những kết quả này rất đáng quan tâm trên người bệnh TTPL khi được chú ý đến giá trị của năng lượng của các sóng trên điện não đồ. Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi gợi ý rằng trên bệnh nhân TTPL, hoạt động của sóng delta, sóng theta tăng và hoạt động của sóng alpha giảm so với đối tượng là những người khỏe mạnh. Sự biến đổi hoạt động của các sóng điện não đồ đánh giá sự mất cân bằng giữa hoạt động ức chế và hưng phấn trên vỏ não ở bệnh nhân TTPL. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Moeini M. và CS. (2014) khi phân tích điện não ở 40 bệnh nhân TTPL và 40 người khỏe mạnh với 23 điện cực thì tác giả thấy năng lượng sóng alpha có xu hướng giảm ở bệnh nhân so với người khỏe mạnh ở tất cả các vùng trừ vùng trán và vùng thái dương (p<0,05); đồng thời năng lượng sóng alpha có sự khác biệt ở 29 phía trước và giữa của bán cầu não phải [54]. Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy rằng năng lượng sóng theta ở bệnh nhân tăng so với nhóm người khỏe mạnh, kết quả này giống như kết quả của Kim J.W. và CS. (2015) cũng thấy hoạt động sóng theta khác biệt đáng kể giữa các vùng: cao nhất ở vùng chẩm và thấp nhất ở vùng trung tâm (F = 3,510; p=0,034; df=1,881). Trong đó, chú ý rằng sóng delta, sóng theta thể hiện sự ức chế của vỏ não và sóng alpha thể hiện hoạt động hưng phấn ở vỏ não. Sự tăng hoạt động của sóng delta, sóng theta trong khi giảm hoạt động của sóng alpha thể hiện sự tăng hoạt động ức chế và giảm hoạt động hưng phấn trên vỏ não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt TTPL. Nghiên cứu của chúng tôi về năng lượng sóng delta cũng phù hợp với kết quả của Begić D. và CS. (2011) đưa ra nhận định hoạt động sóng delta ở bệnh nhân tâm thần phân liệt tăng hơn so với ở những người khỏe mạnh, trong đó năng lượng cao nhất là vùng trán trước bên phải và thấp nhất là vùng thái dương trái. Hơn nữa, kết quả của chúng tôi cũng ghi nhận được có sự khác biệt về năng lượng sóng ở các vùng khác nhau của vỏ não cũng như sự khác biệt khi thực hiện các nghiệm pháp chức năng cơ bản trong điện não đồ như nghiệm pháp kích thích ánh sáng. Tuy nhiên, sự biến đổi này cũng thấy được ở nhóm chứng là những người khỏe mạnh. Vì vậy, chúng tôi cho rằng những biến đổi năng lượng sóng theo vùng ghi và theo nghiệm pháp chức năng chỉ là những tính chất hoạt động bình thường của các sóng trên điện não đồ. 4.3.2. Biến đổi biên độ của các sóng trên điện não đồ Kết quả về biên độ của các sóng trên điện não đồ chúng tôi có nhận xét chung là biên độ sóng delta, sóng theta ở nhóm bệnh nhân TTPL cao hơn so với nhóm chứng là những người không mắc bệnh tâm thần ở vùng não trước bao gồm: vùng trán trước hai bên, vùng trán hai bên và vùng trung tâm hai bên. Sự khác biệt rõ hơn khi thực hiện nghiệm pháp kích thích ánh sáng. Phù hợp với kết quả về năng lượng các sóng, biên độ sóng alpha ở bệnh nhân TTPL thấp hơn so với nhóm chứng là những người không mắc bệnh TTPL. Sự khác biệt này chủ yếu thấy ở vùng chẩm hai 30 bên. Kết quả của chúng tôi phù hợp với những ghi nhận về sự thay đổi biên độ các sóng điện não đồ trên điện não đồ mà các tác giả trước đây đã công bố. Kết quả của chúng tôi giống tác giả Itoh T. và CS. (2011) khi so sánh điện não đồ giữa bệnh nhân TTPL và người khỏe mạnh, tác giả thấy biên độ sóng delta tăng đáng kể ở bệnh nhân với sự khác biệt tối đa được tìm thấy ở khu vực thái dương bên trái (với t=4,27). Tác giả Ranlund S. và CS. (2014) nhận thấy biên độ sóng delta cao nhất ở bệnh nhân TTPL mạn tính so với TTPL cấp tính và người khỏe mạnh với p<0,001. Còn nghiên cứu của Ngô Ngọc Tản trong 116 bệnh nhân và 118 người khỏe mạnh Việt Nam, tác giả thấy biên độ sóng delta của bệnh nhân tăng lên so với người khỏe mạnh (52,95±16,24μV so với 32,85±13,18μV) [48], [63], [64]. Cũng có nhiều nghiên cứu đưa ra nhận định rằng không có sự biến đổi nào về sóng alpha ở bệnh nhân TTPL như Itoh T.và CS. (2011) khi thu thập dữ liệu phân tích điện não lấy từ 17 bệnh nhân TTPL và 17 người khỏe mạnh tác giả thấy không có sự khác biệt nào về biên độ sóng alpha cho bệnh nhân [64]. Tương tự, như sự khác nhau về biên độ các sóng điện não đồ giữa các kênh ghi trên điện não đồ cũng như sự thay đổi của chỉ số này sau các nghiệm pháp chức năng cơ bản thực hiện trong ghi điện não đồ được thấy ở cả nhóm bệnh nhân TTPL và nhóm người khỏe mạnh. Vì vậy, sự khác biệt này có thể chỉ phản ánh đặc tính hoạt động bình thường của các nhịp điện não giữa các vùng não cũng nhự khác nhau của điện não sau khi thực hiện các nghiệm pháp chức năng trên điện não đồ. 4.3.3. Sự biến đổi tần số của các sóng trên điện não đồ Tần số là chỉ số quan trọng để phân biệt các sóng trên điện não đồ [47]. Trong nghiên cứu này, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tần số của các sóng điện não đồ giữa bệnh nhân TTPL với người khỏe mạnh cũng như không có sự khác biệt giữa các vùng vỏ não được ghi. Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi gợi ý rằng trên bệnh nhân TTPL không có sự biến đổi nào về tần số các sóng điện não đồ ở vỏ não cũng như khi thực hiện nghiệm pháp chức năng cơ bản trong điện não 31 đồ như nghiệm pháp kích thích ánh sáng. Khi nói về tần số sóng alpha ở bệnh nhân TTPL so với người khỏe mạnh, thì kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Ngô Ngọc Tản (1996) khi cũng không tìm thấy sự khác biệt về tần số giữa hai nhóm nghiên cứu (10,14±0,84 so với 10,57±0,80) [48]. Còn Yeum T.S. and Kang U.G. (2018) khi phân tích điện não ở 31 bệnh nhân TTPL thấy rằng tần số sóng alpha thấp hơn đáng kể ở điện cực Oz với 9,87 ± 0,53 so với 10,14 ± 0,42 của nhóm chứng (p=0,026) [49]. Nhiều nghiên cứu cho thấy không có sự thay đổi về giá trị tuyệt đối về tần số của các sóng chậm điện não đồ trên bệnh nhân TTPL so với người khỏe mạnh [47], kết quả này tương tự với nghiên cứu của chúng tôi. Như vậy tần số của các sóng cũng chỉ là chỉ số để phân biệt được các sóng trên điện não đồ chứ không phải là sự khác biệt về bệnh lý trong TTPL. Trước hết kết quả của chúng tôi không tương đồng với nghiên cứu của Ngô Ngọc Tản (1996) về tần số sóng chậm giảm ở bệnh TTPL như tần số sóng delta (2,55±0,41 so với 3,21±0,26) và tần số sóng theta (5,52±0,84 so với 5,83±0,74). Đồng thời khác với nghiên cứu của Howells F.M. và CS. (2018) đã chứng minh rằng tỷ lệ tần số sóng delta/alpha tăng trên bệnh nhân TTPL [160]. 4.3.4. Mối liên quan giữa lâm sàng và điện não đồ Mối liên quan giữa sự biến đổi các chỉ số trên điện não đồ với các đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân đã được nhiều tác giả nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng có mối tương quan với điện não đồ được nhiều nghiên cứu trước đây phân tích là các triệu chứng âm tính và dương tính trên bệnh nhân TTPL. Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh có sự tương quan giữa triệu chứng âm tính với năng lượng sóng alpha ở vùng trán và vùng đỉnh trên bệnh nhân TTPL [161]. Hơn nữa, các tác giả còn cho thấy năng lượng sóng alpha còn có sự khác biệt giữa triệu chứng âm tính và triệu chứng dương tính. Năng lượng sóng alpha trên bệnh nhân TTPL có triệu chứng dương tính được cho là cao hơn ở những người khỏe mạnh và những người bệnh có triệu chứng âm tính ở các vùng não (gồm vùng trán, vùng thái dương, vùng chẩm và vùng đỉnh ở cả bên phải và bên trái) [60], 32 [62], [162]. Gần đây, người ta cũng chứng minh được cho sự tương quan giữa năng lượng của sóng theta với các triệu chứng dương tính trên bệnh nhân TTPL [163]. Những kết quả trên đây cho thấy có bằng chứng rõ ràng về mối tương quan giữa điện não đồ với triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân TTPL. Phù hợp với các nghiên cứu trên đây, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có mối liên quan giữa các chỉ số của các sóng điện não đồ với đặc điểm hoang tưởng và ảo giác trên bệnh nhân TTPL. Cụ thể: thứ nhất, biên độ sóng alpha, sóng delta và sóng theta ở bệnh nhân có ảo giác cao hơn so với bệnh nhân không có ảo giác. Thứ hai, năng lượng của sóng alpha, sóng delta và sóng theta cao hơn ở nhóm bệnh nhân có ảo giác so với bệnh nhân không có ảo giác. Kết quả của nghiên cứu hiện nay cùng với kết quả ghi nhận từ các nghiên cứu trước đây có thể gợi ý mối liên quan giữa triệu chứng dương tính với sự thay đổi năng lượng của các sóng điện não đồ trên bệnh nhân TTPL. Tóm lại, các nghiên cứu trước đây cùng với nghiên cứu hiện tại của của chúng tôi đều gợi ý có mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với điện não đồ trên bệnh nhân TTPL. 4.4. Đa hình của gen ZNF804A, COMT trong bệnh tâm thần phân liệt 4.4.1. Đa hình rs1344706 gen ZNF804A trong bệnh tâm thần phân liệt Kết quả về đa hình rs1344706 và TTPL của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu trước đây của Cousijn H. và CS. khi không tìm thấy mối liên hệ giữa kiểu gen rs1344706 với kích thước tổng thể của não, khối lượng chất trắng-xám, hay là 8 cấu trúc riêng biệt khác. Tác giả khẳng định kiểu gien rs1344706 của ZNF804A không phải là nguyên nhân làm thay đổi kích thước não toàn phần [98]. Còn theo Li M. và CS. (2012) nghiên cứu đa hình rs1344706 của ZNF804A và TTPL trong các bệnh nhân châu Á (chủ yếu là người Trung Quốc, Nhật bản). Nhóm nghiên cứu đã chỉ không có mối liên quan về đa hình rs1344706 của ZNF804A và TTPL với p=0,26. Điều này cũng tương tự báo cáo của Voineskos A.N. và CS. (2011) khi không quan sát thấy mối liên hệ có ý nghĩa của đa hình rs1344706 trong bộ nhớ hoạt động [91], [99]. Với Rao S. và CS. (2017) tiến hành phân tích tổng hợp để kiểm tra mối liên quan đa hình rs1344706 33 của ZNF804A ở 11573 bệnh nhân và 15321 người khỏe mạnh ở quần thể Trung Quốc thì tác giả thấy rằng không có sự liên quan giữa rs1344706 với TTPL ở các quần thể Nam Trung Quốc (p=0,132). Nhưng tác giả lại thấy rằng có sự liên quan giữa rs1344706 với TTPL ở các quần thể Bắc Trung Quốc (p=0,005). Như vậy không có sự đồng nhất về vai trò quan trọng của gen ZNF804A trong cơ chế bệnh sinh của TTPL ở người Châu Á. Nguyên nhân mối liên quan của đa hình rs1344706 với TTPL trong những mẫu bệnh Châu Á chưa rõ ràng có thể là sự khác biệt về tần suất alen T giữa quần thể người Châu Á và người Châu Âu (tần số alen T=0,53 ở người Châu Á và alen T=0,6 ở quần thể người Châu Âu) [104]. Nghiên cứu sự khác biệt về giới tính kết quả của chúng tôi cũng không có ý nghĩa ở nam giới khi tần suất alen A ở nhóm bệnh là 54,81%; nhóm chứng là 48,04%; còn alen C ở nhóm bệnh là 45,19%; nhóm chứng là 51,96%. Trong khi đó kiểu gen AA ở bệnh nhân là 28,20%; ở nhóm chứng là 19,61%; kiểu gen AC ở nhóm bệnh là 53,21%; ở nhóm chứng là 56,86%; kiểu gen CC ở bệnh nhân là 18,59%; ở nhóm chứng là 23,53%. Kết quả này lặp lại ở nữ giới khi đó kiểu gen AA ở bệnh nhân là 28,17%; ở nhóm chứng là 29,27%; kiểu gen AC ở nhóm bệnh là 43,66%; ở nhóm chứng là 53,66%; kiểu gen CC ở bệnh nhân là 28,17%; ở nhóm chứng là 17,07%. Trong khi đó tần suất alen A ở nhóm bệnh là 50,00%; nhóm chứng là 50,00%; còn alen C ở nhóm bệnh là 56,10%; nhóm chứng là 43,90%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi không thống nhất với kết quả nghiên cứu trên quần thể Indonesia của Schwab S.G. và CS. (2013) trong đó nhấn mạnh sự khác biệt về giới tính (p=0,04 ở nam giới; p=0,632 ở nữ giới) [100]. 4.4.2. Đa hình rs165599 gen COMT trong bệnh tâm thần phân liệt Sự di truyền của đa hình rs165599 ở gen COMT ở cả nhóm bệnh và nhóm chứng đều tuân theo cân bằng Hardy-Weinberg, cho thấy sự di truyền đa hình này ở hai nhóm nghiên cứu không chịu ảnh hưởng của các yếu tố đột biến và hôn nhân cận huyết. Tần suất alen A ở nhóm TTPL là 51,32%; ở nhóm chứng là 48,37%; tần suất alen G ở nhóm TTPL và nhóm chứng lần lượt là 48,68% và 51,63%; không có sự khác biệt về tần suất các 34 alen của đa hình rs165599 giữa nhóm TTPL và nhóm chứng. Điều này tương tự nghiên cứu của Martorell L. và CS. (2008) nghiên cứu 59 đa hình ở 585 bệnh nhân TTPL và 615 người khỏe mạnh. Tác giả không tìm thấy mối liên hệ nào của 59 đa hình đó, riêng tần suất alen G của đa hình rs165599 ở nhóm chứng là 0,671 và ở bệnh nhân là 0,650 với p=0,291. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở bệnh nhân TTPL có sự phân bố kiểu gen AA là 22,75%; GG là 25,11% và AG 47,14%; còn ở nhóm chứng có sự phân bố kiểu gen AA là 18,48%; GG là 21,74% và AG là 59,78%; không có sự khác biệt giữa nhóm TTPL và nhóm chứng. Tổng hợp các kết quả trên cho thấy không có sự khác biệt về tần suất alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 giữa hai nhóm nghiên cứu. Kết quả của chúng tôi tương đồng với kết quả của Okochi T. và CS. (2009) trên quần thể ở Nhật Bản với kiểu gen AG là p=0,396; kiểu gen AA là p=0,691 và kiểu gen GG là p=0,286. Tóm lại, các kết quả nghiên cứu đã phần nào cho thấy vai trò của rs165599 trong bệnh sinh của TTPL. Nghiên cứu này là nghiên cứu mở đầu ở Việt Nam về đa hình rs165599 và bệnh TTPL đã không tìm thấy sự liên quan giữa đa hình và TTPL. KẾT LUẬN 35 Từ kết quả nghiên cứu 230 bệnh nhân tâm thần phân liệt, chúng tôi rút ra những kết luận về đặc điểm điện não đồ và đa hình gen ZNF804A và COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt người Việt, như sau: 1. Đặc điểm điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Biến đổi điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt rất đa dạng. - Biên độ sóng điện não đồ: biên độ sóng alpha có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhóm nghiên cứu và kênh ghi, trong đó biên độ sóng alpha thấp nhất ở vùng trung tâm và cao nhất ở vùng chẩm hai bên. Với biên độ sóng delta, theta cũng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhóm nghiên cứu và kênh ghi. Với biên độ sóng delta cao ở cực trán hai bên và thấp hơn ở vùng thái dương trái. Còn biên độ sóng theta cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ở vùng trán trước hai bên, vùng trán bên trái, vùng trung tâm hai bên và vùng chẩm bên phải. - Năng lượng sóng điện não đồ: năng lượng sóng alpha ở nhóm bệnh thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với ở nhóm chứng ở hầu hết các kênh ghi trừ vùng trung tâm hai bên. Năng lượng sóng delta ở nhóm bệnh là cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ở hầu hết các kênh, ngoại trừ vùng đỉnh trái, đặc biệt sự khác biệt nhiều nhất được thấy ở vùng trán hai bên. Năng lượng sóng theta cao hơn so với nhóm chứng ở vùng trán trước hai bên, vùng trán bên trái, vùng trung tâm hai bên và vùng chẩm bên phải. - Tần số sóng điện não đồ: không có sự biến đổi về tần số điện não đồ ở bệnh nhân TTPL so với nhóm chứng. - Có mối liên quan giữa triệu chứng ảo giác với điện não đồ trên bệnh nhân tâm thần phân liệt (tăng biên độ, năng lượng của sóng alpha, sóng delta và sóng theta). - Áp dụng thành công phương pháp phân tích điện não đồ bằng phần mềm EEGLab chạy trên MatLab ở bệnh nhân TTPL. 36 2. Đặc điểm đa hình gen ZNF804A và COMT trong bệnh tâm thần phân liệt - Sự di truyền của đa hình rs1344706 của gen ZNF804A và đa hình rs165599 của gen COMT tuân theo luật cân bằng Hardy-Weinberg ở cả nhóm TTPL và chứng. - Tần suất alen của đa hình rs1344706 ở nhóm TTPL là 53,30% (A) và 46,70% (C); ở nhóm chứng là 51,63% (A) và 48,37% (C). Sự phân bố của ba kiểu gen AA, CC và AC ở nhóm TTPL lần lượt là 28,19%; 21,59% và 50,22%; trong khi đó ở nhóm chứng lần lượt là 23,91%; 20,65% và 55,43%; không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen và tần số alen giữa hai nhóm nghiên cứu (p>0,05). - Tần suất alen A, G của đa hình rs165599 ở nhóm TTPL lần lượt là 51,32% và 48,68%; ở nhóm chứng lần lượt là 48,37% và 51,63%. Sự phân bố của kiểu gen AA, GG và AG ở nhóm TTPL lần lượt là 22,75%; 25,11% và 47,14%; với nhóm chứng lần lượt là 18,48%; 21,74% và 59,78%. Không khác biệt về tần suất alen và sự phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 giữa nhóm TTPL và nhóm chứng (p > 0,05). - Không có sự khác biệt về sự phân bố kiểu gen giữa hai nhóm nghiên cứu ở nữ giới và ở nam giới. 37 KIẾN NGHỊ Qua quá trình nghiên cứu, tôi xin đề xuất một số kiến nghị sau: Do có nhiều khó khăn về kinh tế, thời gian và kỹ thuật, vì vậy cỡ mẫu của nghiên cứu còn hạn chế cả về nghiên cứu điện não đồ và gen. Các nghiên cứu tiếp theo cần có cỡ mẫu lớn hơn, phân tích trên nhiều gen hơn và có thể phân tích toàn hệ gen. Đánh giá phân tích điện não đồ trong nghiên cứu của chúng tôi dựa vào phần mềm EEGLab chạy trên môi trường MatLab là kỹ thuật phù hợp để có thể đánh giá có hay không sự thay đổi điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt cụ thể, chính xác và khách quan. Vì thế có thể áp dụng kỹ thuật này một cách rộng rãi trong nghiên cứu và điều trị sau này. Trong nghiên cứu hiện tại có thấy sự khác biệt về tiền sử gia đình. Chúng tôi cũng mong có điều kiện nghiên cứu rộng hơn và sâu hơn về phả hệ với sự phối hợp cả gen và điện não đồ.