Nội dung

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN SỬ DỤNG TRONG TỔNG HỢP AMANTADIN LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM A Vũ Bình Dương*; Nguyễn Văn Thịnh*; Nguyễn Thị Hồng Thắm* Phạm Văn Hiển*; Trần Thị Hiện*; Phan Đình Châu** TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát các điều kiện để điều chế adamantylnitrat và N-(1-adamantyl) acetamid sử dụng trong tổng hợp amantadin - thuốc điều trị cúm A. Phương pháp: sử dụng các phản ứng hóa học cơ bản để tổng hợp hai hợp chất này từ nguyên liệu ban đầu là adamantan (I) và một số hóa chất khác, khảo sát ảnh hưởng các yếu tố cũng như cách thức thực hiện và điều kiện phản ứng tới hiệu suất phản ứng. Kết quả: đã khảo sát được các điều kiện về nhiệt độ, thời gian, tỷ lệ mol giữa những chất tham gia phản ứng, cách thức thực hiện phản ứng điều chế 1adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) acetamid (III). Từ đó, lựa chọn được điều kiện thích hợp để tổng hợp hai hợp chất này. Kết luận: đã xây dựng được các điều kiện tổng hợp 1adamantylnitrat từ adamantan hiệu suất đạt 82,74% và phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid từ 1-adamantylnitrat hiệu suất đạt 79,79%. * Từ khóa: Amantadin; N-(1-adamantyl) acetamid; 1-adamantylnitrat; Adamantan; Tổng hợp. Study on Preparation of Intermediate Compounds Using in Amantadine Synthesis Treated A Viral Influenza Summary Objectives: To investigate the conditions to preparate adamantyl nitrate and N-(1-adamantyl) acetamide using in amantadine synthesis, a drug treats A viral influenza. Materials and methods: Using the basic reactions to synthesize these two compounds from initial materials as adamantane (I) and some other chemicals. Investigation process includes mode and conditions of reaction effecting the yield of reactions. Results: Investigating the conditions of reaction including: temperature, duration and mode of reaction; ratio of reactive agents of preparation of 1-adamantylnitrate (II) and N-(1-adamantyl)acetamide (III). From these results, e found out the optimal condition to synthesize these two compounds. Conclusions: We established the conditions to synthesize 1-adamantylnitrate from adamantane (yield: 82.72%) and N-(1adamantyl) acetamide from 1-adamantylnitrate (yield: 79.79%). * Key words: Amantadine; N-(1-adamantyl) acetamide; 1-adamantylnitrate; Adamantane; Synthesis. ĐẶT VẤN ĐỀ Amantadin là thuốc kháng virut đầu tiên được sử dụng để ức chế virut cúm A. Năm 1964, lần đầu tiên Davies và CS [1] thông báo amantadin kháng được hầu hết các loại virut và trong đại dịch cúm châu Á năm 1966, đã được dùng để điều trị virut cúm A [2]. Cho đến năm 1988, * Học viện Quân y ** Trường Đại học Bách khoa Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong@gmail.com) Ngày nhận bài: 25/03/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 23/05/2016 Ngày bài báo được đăng: 01/06/2016 15 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 thuốc được chấp nhận sử dụng điều trị loại virut cúm A và bệnh truyền nhiễm ở Mỹ [3]. Ngoài ra, amantadin còn sử dụng trong điều trị bệnh Parkinson khá hiệu quả. Chính vì vậy, trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp amantadin được công bố [4, 5]. Do đặc điểm vị trí địa lý và khí hậu, Việt Nam là một trong những nước trên thế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao, nhu cầu sử dụng thuốc điều trị cúm amantadin khá cao. Tuy nhiên, cho đến nay trong nước vẫn chưa có một cơ sở nào tổng hợp amantadin cũng như sản xuất các dạng bào chế dược chất này, dẫn đến phải nhập ngoại với giá thành rất cao so với thu nhập của người dân Việt Nam. Hiện nay, Học viện Quân y đang triển khai nghiên cứu đề tài trong Chương trình Khoa học Công nghệ trọng điểm quốc gia về phát triển Hóa dược mã số CNHD.ĐT.063/15-17. Bài viết này thông báo: Kết quả điều chế hai hợp chất trung gian sử dụng trong tổng hợp amantadin là adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) acetamid (III). NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị. * Vật liệu: Adamantan, axít nitric 100%, acetonitril, axít sulfuric 95%, ethanol 96 o, glycerin, * Thiết bị nghiên cứu: - Bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254 (Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng 254 và 360 nm. - Máy đo nhiệt độ nóng chảy Stuart, SMP-10. - Máy đo phổ hồng ngoại (IR) GXPerkinElmer (Mỹ). - Máy đo phổ khối (MS) AutoSpec Primer (tại Phòng Phân tích Cấu trúc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam). - Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR và 13C-NMR) Bruker-AV500 (tại Phòng Phân tích Cấu trúc - Viện Hóa học, (Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam). 1 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. * Phương pháp tổng hợp: Trên cơ sở nghiên cứu công bố của IK Moiseev [6] về tổng hợp amantadin hydroclorid, chúng tôi tiến hành tổng hợp amantadin (IV) qua các chất trung gian 1adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) acetamid (III) theo sơ đồ phản ứng sau: H2O/OH- (Ethylen glycol) CH3CN/H2SO4 95% HNO3 94% 400C, 10h < 300C II NH2.HCl NHCOCH 3 ONO2 H I propylen glycol, polyethylen glycol, methanol, axít hydrocloric, natri hydroxyd, kali hydroxyd. HCl III IV Nghiên cứu này chúng tôi tiến hành khảo sát điều kiện để tổng hợp các hợp chất II và III cho phù hợp với điều kiện trong phòng thí nghiệm. 16 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 - Tổng hợp tổng hợp 1-adamantylnitrat (II) từ adamantan (I): Trong bình cầu 2 cổ, cho vào 2,75 g (0,02 mol) adamantan vừa khuấy vừa cho từ từ ở khoảng 10 - 400C vào dung dịch HNO3 94%, khuấy đến tan hết. Trong quá trình này, duy trì nhiệt độ phản ứng không quá 40oC. Sau khi cho hết adamantan, tiếp tục duy trì phản ứng trong vòng 30 phút ở nhiệt độ 10 - 40oC. Khi phản ứng kết thúc, đổ từ từ hỗn hợp phản ứng trên vào khoảng 100 ml nước đá (0 - 5oC), vừa cho vừa khuấy đều sẽ xuất hiện tủa màu trắng xanh. Tiếp tục khuấy trong vòng 30 phút. Tạo tủa ra được lọc, rửa lại tủa 3 lần bằng nước đá. Tủa thu được đem sấy khô ở nhiệt độ khoảng 60oC. Kết tinh lại bằng methanol thu được 1-adamantyl nitrat. - Tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid (III) từ hợp chất II: Cân 2 g (0,01 mol) sản phẩm trung gian 1-adamantyl nitrat (II), hòa tan với acetonitril trong cốc có mỏ cho đến khi tan hoàn toàn (lượng acetonitril so với chất II gấp 10 - 24 lần). Cho hỗn hợp này từ từ vào dung dịch H2SO4 95% đựng trong bình cầu 3 cổ, vừa khuấy đều vừa kiểm soát nhiệt độ không quá 30oC. Sau khi nhỏ xong, tiến hành đun và duy trì nhiệt độ phản ứng trong khoảng 20 60oC đến khi kết thúc phản ứng (theo dõi điểm kết thúc phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng silicagen với hệ dung môi dicloromethan:aceton = 4:1, thuốc thử hiện màu Dragendoff hoặc hơi iod soi đèn tử ngoại với bước sóng 365 nm). Xử lý hỗn hợp sau phản ứng bằng các phương pháp khác nhau (chiết bằng dung môi hữu cơ hoặc kết tủa bằng nước), thu được N-(1-adamantyl) acetamid thô, kết tinh lại trong methanol thu được sản phẩm. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng bao gồm: + Phương pháp xử lý tách sản phẩm từ hỗn hợp sau phản ứng. + Tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl nitrat. + Nhiệt độ phản ứng. * Phương pháp xác điịnh cấu trúc hóa học: - Sơ bộ kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng sắc ký lớp mỏng và đo nhiệt độ nóng chảy. - Xác định cấu trúc tổng hợp được dựa vào phân tích phổ tử ngoại (UV), phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H - NMR và 13C - NMR). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. ết quả tổng hợp 1-adamantylnitrat (II) từ adamantan (I). * Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan: Tiến hành phản ứng tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan ở tỷ lệ khác nhau: 3:1; 6:1; 12:1; 18:1; 24:1; 30:1 trong thời gian 30 phút, ở nhiệt độ 25ºC. 17 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Bảng 1: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan đến hiệu suất phản ứng. Sản phẩm Tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 3:1 1,59 103 -105 40,51 6:1 2,89 103 -105 73,35 2 12:1 3,21 102 -104 81,47 3 18:1 3,28 103 -105 83,25 4 24:1 3,26 103 -104 82,74 5 30:1 3,19 103 -105 80,96 Số thứ tự 1 Với tỷ lệ mol từ 3:1 đến 18:1, hiệu suất của phản ứng tăng theo lượng HNO3 thêm vào (từ 40,51% đến 83,25%). Tuy nhiên, tiếp tục tăng HNO3, hiệu suất phản ứng có xu hướng giảm. Điều này có thể giải thích, do lượng HNO3 thừa đã tiếp tục oxy hóa vào các vị trí khác trong phân tử, tạo ra sản phẩm phụ. Vì vậy, chọn tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan cho vào 12:1 là phù hợp. Vì ở tỷ lệ này vừa tiết kiệm hóa chất, vừa đảm bảo hiệu suất của phản ứng. Do đó, chúng tôi lựa chọn tỷ lệ 12:1 cho các khảo sát tiếp theo. * Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng: Thực hiện phản ứng ở các vùng nhiệt độ khác nhau: 10°C, 20°C, 30°C, 40°C với tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan cho vào là 12:1, trong thời gian 30 phút. Bảng 2: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng. Số thứ tự Nhiệt độ (°C) 1 2 Sản phẩm Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 10 2,83 103 - 104 71,83 20 3,26 103 - 105 82,74 3 30 3,17 104 - 105 80,46 4 40 3,01 103 - 104 76,40 Ở nhiệt độ 20°C, phản ứng cho hiệu suất cao nhất (82,74%); ở nhiệt độ 30°C, 40°C hiệu suất phản ứng suất lại giảm. Điều này có thể do adamantan đã bị thăng hoa một phần; đồng thời khi nhiệt độ phản ứng tăng lên > 30°C, lượng khí NO2 thoát ra nhiều hơn, chứng tỏ HNO3 bị phân hủy, vì thế hiệu suất cũng giảm đi. Vì vậy, nhiệt độ thích hợp để thực hiện phản ứng 18 là 20°C. Do đó, chúng tôi lựa chọn điểm nhiệt độ này để khảo sát tiếp theo. * Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng: Tiến hành phản ứng ở nhiệt độ 20°C với tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan cho vào là 12:1 trong các khoảng thời gian 20 phút, 30 phút, 60 phút, 90 phút. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Bảng 3: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng. Sản phẩm Số thứ tự Thời gian (phút) Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 1 20 2,98 103 - 104 75,63 2 30 3,26 103 - 104 82,74 3 60 3, 28 103 - 105 83,25 4 90 3,19 104 - 105 80,96 Khi thực hiện phản ứng trong 20 phút, hiệu suất thu được thấp (75,63%). Điều này có thể do chưa đủ thời gian để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Trong khi thời gian phản ứng 30 phút và 60 phút, cho hiệu suất cao hơn, đạt 82,74 và 83,25%. Tuy nhiên, kéo dài thời gian phản ứng lên 90 phút, hiệu suất lại có xu hướng giảm. Điều này có thể lý giải: thời gian phản ứng kéo dài sẽ tạo ra nhiều sản phẩm phụ do tiếp tục thế ở các vị trí còn lại. Do đó, lựa chọn thời gian thực hiện phản ứng 30 phút là phù hợp. Như vậy, đã khảo sát được các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp N 1- adamantyl nitrat. Từ đó, đưa ra được điều kiện thích hợp gồm: thời gian thực hiện phản ứng 30 phút; nhiệt độ khoảng 20oC; tỷ lệ mol giữa axít nitric và adamantan là 12:1. Với các điều kiện đã khảo sát được, hiệu suất tổng hợp 1adamantyl nitrat đạt 82,74%. Tiến hành xác định hằng số vật lý và cấu trúc sán phẩm thu được. Kết quả cho thấy: điểm chảy 103 - 105oC (tài liệu [6] là 104 - 105oC). Phổ IR (KBr), νmax (cm-1): 3134,21; 2926,71; 2869,46 - 2926,71 (CH); 1608,35 - 1530,91 (NO2); 1456,65; 1352,20; 1274,77; 1042,45(C-O); 860,86. Phổ 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2,220 2,269 (m, 3H, C3+C5 và C7); 2,129 2,134(m, 6H, C2-H2, C8-H2 và C10-H2); 1,605 - 1,753 (m,6H, C4-H2, C6-H2 và C9H2). Phổ 13C-NMR(CDCl3), δ (ppm): 90,162(C1); 39,672(C2+C8 và C10); 35,499(C3+C5 và C7); 29,685(C4+C6 và C9). Với các dữ liệu phổ cho thấy sản phẩm tổng hợp được đúng là 1-adamantyl nitrat. 2. Kết quả N-(1-adamantyl) acetamid (III) từ 1- adamantyl nitrat (II). * Kết quả khảo sát phương pháp xử lý hỗn hợp sau phản ứng: Theo công bố của Moiseeve [6], phải xử lý hỗn hợp sau phản ứng với quy trình phức tạp: đổ hỗn hợp phản ứng vào đá, sau đó chiết với benzen để tách lấy sản phẩm, cất loại dung môi thu hợp chất II. Do nhiều thao tác, nên có thể làm giảm hiệu suất, hơn nữa dung môi sử dụng benzen, là một dung môi rất độc. Đề tài tiến hành khảo sát phương pháp xử lý hỗn hợp sau phản ứng nhằm đơn giản hóa quy trình tổng hợp, tìm được cách xử lý hỗn hợp đơn giản, không độc hại và an toàn với môi trường dựa vào tính chất không tan trong nước lạnh của N-(1adamantyl) acetamid. Quá trình thực hiện phản ứng và xử lý tách sản phẩm AdNHCOCH3 được tiến hành như sau: Phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid đi từ Ad-ONO2 và CH3CN với tỷ lệ mol acetonitril: Ad-ONO2 = 19:1 [6]. Sau khi kết thúc phản ứng, tiến hành xử 19 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 lý hỗn hợp, tách sản phẩm sau phản ứng theo 2 phương pháp: - Phương pháp 1: theo Moiseeve và CS [6], hỗn hợp sau phản ứng được chiết với benzen (3 lần), rửa pha benzen với nước, làm khan bằng Na2SO4 khan. Lọc loại Na2SO4, dịch lọc được cất loại benzen thu được cắn N-(1-adamantyl) acetamid thô. Kết tinh lại trong methanol. - Phương pháp 2 (cải tiến): cho hỗn hợp sau phản ứng vào nước đá (theo tỷ lệ 1:5), thấy xuất hiện kết tủa màu trắng. Tiến hành lọc bằng máy hút chân không, rửa tủa 3 lần bằng nước đá (mỗi lần 4 ml) thu được kết tủa. Kết tinh lại tủa trong methanol . Sản phẩm thu được từ hai phương pháp được trình bày ở bảng 4. Bảng 4: Kết quả khảo sát phương pháp xử lý hỗn hợp sau phản ứng. Số thứ tự Sản phẩm Cách thực hiện phản ứng Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 1 Phương pháp 1 1,31 147 - 149 68,05 2 Phương pháp 2 1,51 147 - 149 78,24 Xử lý hỗn hợp phản ứng bằng nước đá (phương pháp 2) có hiệu suất đạt 78,24%. Trong khi đó, chiết hỗn hợp sau phản ứng bằng benzen (phương pháp 1), hiệu suất chỉ đạt 68,05%. Phương pháp sử dụng dung môi là nước có nhiều ưu điểm: rẻ tiền, ít độc hại và thao tác tách loại sản phẩm không mất nhiều công đoạn, rút ngắn thời gian hơn. Vì vậy, lựa chọn phương pháp 2 để xử lý tách hợp chất III từ hỗn hợp sau phản ứng. * Khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl nitrat: Trong phản ứng này, acetonitril vừa là tác nhân tham gia phản ứng, vừa là dung môi, do đó tỷ lệ sử dụng có thể ảnh hưởng tới hiệu suất. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thử nghiệm phản ứng tổng hợp N-(1adamantyl) acetamid ở tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1- adamantyl nitrat thay đổi là 10:1; 14:1; 19:1; 24:1. Xử lý hỗn hợp sau phản ứng theo phương pháp 2 đã lựa chọn. Bảng 5: Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl nitrat. Tỷ lệ giữa Số thứ tự Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 6:1 1,13 146 - 148 58,73 10:1 1,39 147 - 149 72,02 2 14:1 1,52 147 - 149 78,76 3 19:1 1,53 148 - 149 79,27 4 24:1 1,53 147 - 149 79,27 1 20 CH3CN:Ad-ONO2 Sản phẩm TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Khi tăng tỷ lệ mol từ 6:1 lên 14:1, hiệu suất phản ứng tăng đáng kể (từ 58,73% lên 78,76%). Trong khoảng tỷ lệ mol từ 14:1 đến 24:1, hiệu suất có tăng nhưng chênh lệch không đáng kể. Vì vậy, để tiết kiệm dung môi mà vẫn đảm bảo được hiệu suất của phản ứng, lựa chọn tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1 để tiến hành các khảo sát tiếp theo mà không cần sử dụng đến tỷ lệ 19:1 như tài liệu [6] đã công bố. * Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ phản ứng là yếu tố quan trọng trong việc hình thành sản phẩm và hiệu suất. Vì vậy, chúng tôi tiến hành khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid. Cụ thể, thực hiện phản ứng và xử lý hỗn hợp sau phản ứng theo phương pháp lựa chọn với tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1 ở nhiệt độ khác nhau: 20ºC, 30ºC, 40ºC, 50ºC, 60ºC, 90ºC. Bảng 6: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng. Số thứ tự Nhiệt độ (°C) 1 Sản phẩm Thời gian hết Ad-ONO2 (giờ) Msp (g) Tnc (ºC) Hpư (%) 20 10 giờ 1,35 147 - 149 69,95 2 30 9 giờ 45 1,41 147 - 148 73,06 3 40 9 giờ 30 1,52 147 - 149 78,76 4 50 8 giờ 1,54 147 - 149 79,79 5 60 7 giờ 15 1,51 147 - 149 78,24 6 90 6 giờ 1,42 147 - 148 73,58 Khi nhiệt độ tăng từ 20°C lên 50°C, hiệu suất phản ứng tăng đáng kể từ 69,95% lên 79,79%. Hiệu suất phản ứng đạt cao nhất ở 50°C (79,79%). Nhưng khi tiếp tục tăng nhiệt độ lên 60°C, 90ºC, hiệu suất có dấu hiệu giảm. Điều này có thể do khi nhiệt độ tăng cao, sản phẩm tạo ra có khả năng bị phân hủy làm cho hiệu suất của phản ứng giảm đi. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn nhiệt độ thích hợp để thực hiện phản ứng là 500C (vừa tiết kiệm năng lượng, vừa đảm bảo hiệu suất cao đạt 79,79%). Như vậy, đã tiến hành khảo sát được các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid. Từ đó đưa ra được các điều kiện thích hợp cho tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid gồm: xử lý bằng nước đá thay vì chiết bằng benzen với hiệu suất phản ứng cao hơn (79,22% thay cho 68,05%), an toàn và tiết kiệm hơn; tỷ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl nitrat là 14:1; nhiệt độ phản ứng 50oC; thời gian phản ứng 8 giờ. Với những cải tiến đó, hiệu suất phản ứng đã nâng cao (từ 69,95% lên 79,79%), đồng thời vừa giảm được thời gian phản ứng (từ 10 giờ xuống còn 8 giờ), cũng như loại trừ được sử dụng dung môi benzen độc hại trong quá trình xử lý tác hợp chất III. 21 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy và xác định các loại phổ sản phẩm thu được. Kết quả cho thấy: điểm chảy đạt 147 149oC (tài liệu kham khảo [6] là 149 150oC). Phổ IR (KBr), νmax (cm-1): 3321,92 (NH); 3072,10; 2907,94 - 2850,8 (CH); 2658,12; 1648,18 (C=O); 1540,27; 1448,19; 1368,72; 1296,78; 1136,29; 690,82; 593,97. Phổ MS, m/z: 216 [M+Na]+. Phổ 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 5,380 (s, 1H, NH); 2,160 (s, 3H, CH3); 1,992 (s, 6H, C2-H2, C8-H2 và C10-H2); 1,905 (m, 3H, C3-H,C5H và C7-H); 1,672 (s, 6H, C4-H2, C6-H2 và C9-H2). Phổ 13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): 169,211 (C=O); 51,719 (C1); 41,526 (C2+C8 và C10); 36,285 (C3+C5 và C7); 29,349 (C4+C6 và C9); 24,555 (CH3). Với các dữ liệu phổ cho thấy sản phẩm tổng hợp được đúng là N-(1-adamantyl) acetamid. KẾT LUẬN Nghiên cứu điều chế được hai hợp chất 1-adamantylnitrat (II) và N-(1adamantyl) acetamid (III). Đây là những chất trung gian quan trọng trong tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm A. Khảo sát được các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất của từng phản ứng. Từ đó, lựa 22 chọn được điều kiện tối ưu cho tổng hợp hai hợp chất này, đảm bảo cho hiệu suất phản ứng đạt cao. Cụ thể, phản ứng tổng hợp 1-adamantylnitrat đạt 82,74% và phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid đạt 79,79%. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Davies ML et al. Antiviral activity of 1adamantanamine (amantadine). Science. 1964, 144, pp.862-863. 2. Hubsher G et al. Amantadine: The journey from fighting flu to treating Parkinson disease. Am Aca of Neurology. 2012, 78 (14), pp.1096-1099. 3. Marshall S. Pharmaceutical Manufacturing rd Encyclopedia (3 edition). William Andrew. 2007, Vol 1, p.212.1096-1099. 4. Haaf W. Process for production of N-tert-alkylamines and its derivatives. 1964, U S pat. 3,152,180. 5. William V et al. Method of preparing 1adamantanamine. U S. pat. 1968, 3,388,164. 6. Moiseev IK, Doroshenko RI, Ivanova VI. Synthesis of amantadine via 1-adamatanol. Khimico-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1976, 10 (4), pp.32-33.