Nội dung

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDOMETHACIN PHÂN TÁN KHOANG MIỆNG Ph¹m Huy Thông*; Nguyễn Văn Bạch* Đào Văn Đôn*; Nguyễn Thị Thanh Huyền** TÓM TẮT Viên nén phân tán tại khoang miệng hiện đang phát triển nhanh trong các hệ giải phóng thuốc và dần thay thế cho dạng quy ước. Bào chế 13 công thức của viên nén indothemacin phân tán tại khoang miệng (M1 đến M13) bằng cách sử dụng 4 tá dược siêu rã khác nhau là crospovidon, natri croscarmellose, L-HPC và natri starch glycolat với tỷ lệ 5% bằng phương pháp xát hạt ướt. Đánh giá tất cả các công thức theo tiêu chí: thời gian rã, hàm lượng và độ hòa tan. Công thức M10 cho thời gian rã nhanh nhất (44 ± 2 ngày). * Từ khoá: Indomethacin; Tá dược siêu rã; Viên nén phân tán tại khoang miệng. DEVELOPMENT OF ORODISPERSIBLE INDOMETHACIN TABLETS SUMMARY Orodispersible tablets are growing fast and highly accepted drug delivery system, which is used as an alternative way of conventional dosage forms. 13 formulations of orodispersible tablets of indomethacin (M1 to M13) were prepared by using four different superdisintegrants, namely crospovidone, croscarmellose sodium, L-HPC and sodium starch glycolate with concentration 5% by wet granulation method. All the formulations were evaluated on a basis of disintegration time, drug content and dissolution test. Formulation M10 showed the highest disintegration time (44 ± 2 ngày). * Key words: Indomethacin; Superdisintegrants, Orodispersible tablets. ĐẶT VẤN ĐỀ Chứng khó nuốt luôn phổ biến ở mọi lứa tuổi, đặc biệt là những bệnh nhân mắc bệnh về thực quản, tâm thần phân liệt và nằm liệt giường. Viên nén phân tán trong khoang miệng là một dạng bào chế mới, có nhiều ưu điểm nổi bật như: tăng sinh khả dụng, uống thuốc không cần dùng nước, không cần phải nuốt hoặc nhai viên, an toàn hiệu quả và tiện lợi cho người già, trẻ em và những người khó nuốt [2]. Trên thế giới, viên phân tán chỉ mới được nghiên cứu gần đây với các dược chất như: tizanidine, ambroxol, famotidin [3, 4, 5]. Indomethacin là thuốc thuộc nhóm NSAIDs, có tác dụng chống viêm, chống thấp khớp, được sử dụng từ lâu trong điều trị bệnh xương khớp và cơn đau cấp bệnh gout. Viên nén indomethacin phân tán trong khoang miệng đem lại thuận tiện và dễ dàng hơn cho người sử dụng, * Học viện Quân y ** Bệnh viện K Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 08/03/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 02/04/2014 Ngày bài báo được đăng: 17/04/2014 20 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 đặc biệt những người gặp chứng khó nuốt. Trong y học quân sự, dạng viên này rất thuận lợi cho bộ đội đặc công chiến đấu thọc sâu, hoặc cho bộ đội trong phòng ngự ở điều kiện khó khăn, thiếu thốn về nước uống trong thời gian dài. cối Φ = 10 mm, độ cứng viên 4 - 5 kg, hàm lượng indomethacin là 50 mg/viên, khối lượng viên 300 mg. VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 750 ml ở 15 - 25oC và tốc độ cánh khuấy - Đánh giá độ rã: sử dụng thiết bị thử độ hoà tan kiểu cánh khuấy có cải tiến. Tiến hành: thể tích nước dùng mỗi lần là 100 vòng/phút. Xác định thời gian rã của 1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu. viên là thời điểm viên rã lọt hoàn toàn qua * Nguyên liệu: lưới rây của giỏ đựng viên thuốc [6]. - Indomethacin chuẩn (USP 26) do Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW cung cấp. - Tá dược: crospovidon, lactose, lowhydroxypropyl cellulose (L-HPC), croscarmellose (NaCMC), sodium starch glycolat (SSG), crospovidone (PVPP) (BP 2007). * Thiết bị nghiên cứu: - Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất theo DĐVN IV [1], cụ thể: + Thiết bị: kiểu cánh khuấy. + Môi trường hoà tan: 750 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8. + Tốc độ khuấy: 100 vòng/phút. - Máy dập viên tâm sai Krosh (Đức). + Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC. - Máy đo độ cứng ERWEKA (Đức). + Thời gian: 20 phút. - Máy thử độ rã (Việt Nam). - Định lượng nồng độ indomethacin hoà - Máy đo độ hoà tan SR8 plus (Mỹ). tan trong môi trường bằng cách đo độ hấp - Máy quang phổ UV-VIS Cintra 40 (Australia). thụ của dịch hoà tan ở bước sóng hấp thụ 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. Bào chế viên phân tán tại khoang miệng theo phương pháp tạo hạt ướt: cân indomethacin và tá dược, cho vào cối sứ nghiền trộn kỹ thành hỗn hợp đồng nhất. Thêm tá dược dính lỏng vừa đủ tạo thành khối bột ẩm. Ủ từ 30 - 45 phút. Xát hạt qua rây có kích thước 1 mm. Sấy hạt ở nhiệt độ từ 50 - 60°C cho đến khi còn độ ẩm 2 - 3%. Loại bỏ bột mịn qua rây 0,315 mm. Cân và trộn với 50% tá dược siêu rã (rã ngoài), tá dược trơn với hạt. Dập viên bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ chày cực đại 320 nm sau khi lọc. Có thể pha loãng với dịch đệm phosphate pH 6,8 và so sánh với dung dịch idomethacin chuẩn trong cùng môi trường. Mẫu trắng là dịch đệm phosphat pH 6,8. Nồng độ indomethacin được tính theo công thức sau: Cx = Ca.Ax.n Aa Trong đó: Ca: Nồng độ dung dịch indomethacin; Ax, Aa: Độ hấp thụ của dung dịch indomethacin kiểm tra và dung dịch chuẩn; n: hệ số pha loãng. 21 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 1. Khảo sát mối tƣơng quan giữa nồng độ indomethacin và độ hấp thụ. Hình 1: Phổ UV-VIS của indomethacin (a) và hỗn hợp tá dược (b) trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Tại bước sóng λmax = 320 nm, indomethacin có một cực đại hấp thụ. Trong khi đó, dung dịch hỗn hợp tá dược không có bước thụ tại bước sóng này. Do đó, có thể dùng phương pháp đo quang tại λmax = 320 nm để định lượng indomethacin. 0.9 y = 0.0200x-0.0090 R^2 = 0.9998 0.8 Độ hấp thụ 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Nồng độ (mcg/ml) Hình 2: Đường chuẩn của indomethacin trong môi trường đệm phosphate pH 6,8. Kết quả trên cho thấy: có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ indomethacin trong đệm phosphat pH 6,8 và độ hấp thụ trong khoảng nồng độ khảo sát từ 15 - 40 μg/ml với hệ số tương quan r2 = 0,9998. Vì vậy, có thể dùng phương pháp quang phổ tại bước sóng λmax = 320 nm để định lượng indomethacin. 2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến thời gian rã. Sử dụng 4 loại tá dược siêu rã: natri croscarmellose (NaCMC), natri starch glycolat (SSG), crospovidon (CPVD) và L-HPC với tỷ lệ 5%. Đồng thời, thay đổi cách sử dụng tá dược siêu rã: chỉ dùng rã trong (T), chỉ dùng ra ngoài (N) và phối hợp cả rã trong và rã ngoài (tỷ lệ 50:50). Tá dược dính dùng để xát hạt là 15 ml dung dịch PVP 10%. Xác định thời gian rã các mẫu viên sau khi bào chế. 22 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 Bảng 1: Thành phần công thức các mẫu viên M1 đến M6. Indomethacin (mg) 50 50 50 50 50 50 T 5 - - - 2,5 - N - - - - 2,5 5 T - 5 - - - - N - - - - - - T - - 5 - - - N - - - - - - T - - - 5 - - N - - - - - - CPVD (%) NaCMC (%) SSG (%) L-HPC (%) vđ 300 mg Mannitol (mg) Mangesi stearat (%) 1 1 1 1 1 1 Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 TGR (giây) (X ± SD) 196 ± 8,2 216 ± 9,6 239 ± 11,8 245 ± 10,5 185 ± 5,3 195 ± 7,7 Thời gian rã của các công thức vẫn còn khá cao so với yêu cầu của viên phân tán trong khoang miệng. Thời gian rã của tá dược siêu rã tăng theo thứ tự: CPVD, Na CMC, SSG và L-HPC. Đối với crospovidon, công thức dùng cả rã trong và rã ngoài có thời gian rã ngắn hơn so với chỉ rã trong hoặc rã ngoài. Do đó, lựa chọn tá dược siêu rã là crospovidon kết hợp cả rã trong và rã ngoài cho những nghiên cứu tiếp theo. 3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc độn. Bảng 2: Thành phần công thức và thời gian rã khi dùng tá dược độn khác nhau. M7 M8 50 50 Manitol (%) - 30 CPVD (%) 5 5 Lactose (%) vđ vđ Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 Mangesi stearat (%) 1 1 TGR (giây) (X ± SD) 291 ± 12,2 240 ± 10,8 Indomethacin (mg) Kết quả trên cho thấy: nếu thay tá dược độn manitol bằng lactose, thời gian rã của viên tăng lên. Tuy nhiên, lactose tham gia vào công thức cho khả năng tạo hạt dễ dàng 23 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 và viên thu đạt độ bền cơ học hơn so với chỉ dùng manitol. Do đó, chúng tôi chọn lactose là tá dược độn cho những nghiên cứu tiếp theo. 4. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc dập thẳng, tá dƣợc thăng hoa và độ cứng viên đến thời gian rã. Để cải thiện độ rã của các công thức, tiếp tục sử dụng thêm tá dược dập thẳng và tá dược thăng hoa trộn ngoài hạt (hạt gồm dược chất và manitol). Phương pháp bào chế là xát hạt ướt, sau đó phối hợp với tá dược dập thẳng và/hoặc thăng hoa. Loại tá dược dập thẳng được lựa chọn là avicel PH 101, tá dược thăng hoa là camphor. Bảng 3: Thành phần công thức và thời gian rã khi dùng các tá dược dập thẳng và tá dược thăng hoa. M9 M10 M11 M12 M13 50 50 50 50 50 Manitol (%) - 30 30 30 30 Avicel (%) vđ vđ 10 10 10 Camphor (%) - - - 5 - Lactose (%) - - vđ vđ vđ CPVD (%) 5 5 5 5 5 Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 Mangesi stearat (%) 1 1 1 1 1 TGR (giây) (X ± SD) 72 ± 3,2 44 ± 2,1 100 ± 4,4 58 ± 2,2 370 ± 24,7 Indomethacin (mg) Khi phối hợp tá dược dập thẳng avicel PH 101, thời gian rã của viên giảm đi đáng kể. Tuy nhiên, avicel là tá dược không tan trong nước, nên khi rã trong khoang miệng, có thể gây khó chịu cho người sử dụng. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn khảo sát avicel PH 101 ở tỷ lệ thấp từ 10 - 20%. M12 là công thức phối hợp tá dược thăng hoa, tá dược dập thẳng ngoài hạt. Viên sau khi dập được sấy ở nhiệt độ 500C trong 6 - 8 giờ để thăng hoa hết camphor nhằm tăng độ xốp và khả năng thấm nước của viên phân tán trong khoang miệng. Kết quả cho thấy: thời gian rã của M12 giảm đáng kể so với công thức M11 không sử dụng tá dược thăng hoa. Tuy nhiên, nếu sấy viên với thiết bị sấy thông thường, không đảm bảo thăng hoa hoàn toàn camphor mà cần sử dụng thiết bị sấy chân không. Do đó, không sử dụng camphor cho các khảo sát tiếp theo. M13 là công thức M11 khảo sát độ cứng ở mức 8 kg cho thời gian rã cao hơn nhiều so với mức 4 kg (M11). Như vậy, sau quá trình đánh giá ảnh hưởng của các loại tá dược đến độ rã công thức, lựa chọn được công thức M10 có các thành phần sau: Indomethacin: 50 mg; manitol: 30%; CPVD: 5%; natri saccharin: 0,9 mg; mangesi stearat: 1%; avicel: vừa đủ 300 mg. 24 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 KÕt luËn Đã khảo sát được ảnh hưởng của một số tá dược trong công thức bào chế viên indomethacin phân tán tại khoang miệng sử dụng crospovidon làm tá dược siêu rã cho thời gian rã ngắn hơn so với Na CMC, SSG và L-HPC. Sử dụng manitol cho thời gian rã ngắn hơn lactose. Tá dược dập thẳng là avicel PH101 và tá dược thăng hoa camphor đều làm thời gian rã giảm. Đã lựa chọn được công thức M10 với tá dược siêu rã là crospovidon. Công thức này cho thời gian rã nhanh nhất (44 ± 2,1 giây). Tµi liÖu tham kh¶o 1. Bộ Y tế. Dược điển Việt Nam IV. 2011, tr.304. 3. Masareddy R, Kokate A, Shah V. Development of orodispersible tizanidine HCl tablets using spray dried coprocessed exipient bases. Indian J Pharm Sci. 2011, 73, pp.392-396. 4. Venkatesh DP, Geetha Rao CG. Formulation of taste masked orodispersible tablets of ambroxol hydrochloride. Asian J. Pharm . 2008, 2, pp.261-264. 5. S Furtado, R Deveswaran, S Bharath, BV Basavaraj, S Abraham and V Madhavan. Development and characterization of orodispersible tablets of famotidine containing a subliming agent. Trop J Pharm Res. 2008, 7 (4), pp.1185-1189. 6. Suresh Bandari et al. Orodispersible tablets: An overview, Asi. J. Pharm. 2008, 2 (1), pp.2-11. 2. Pooja Arora, Vandana Arora Sethi. Orodispersible tablets: A comprehensive review, Int. J Res Dev Pharm L Sci. 2013, Vol 2, No 2, pp.270-284. 25 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 26