Nội dung

LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Ngân Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Sinh Phúc Những người thầy trực tiếp chỉ dẫn cho tôi trong suốt quá trình học tập, triển khai nghiên cứu và hoàn thành luận án: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E”. Xin chân thành cảm ơn PGS.TS Cao Tiến Đức, PGS.TS Bùi Quang Huy, PGS.TS Ngô Ngọc Tản, PGS.TS Nguyễn Văn Nhận…và các thầy cô Bộ môn Tâm Thần và Tâm lý y học - Học viện Quân y đã tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Phòng sau đại học - Học viện Quân y, đã tạo điều kiện cho tôi được học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa học. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, các bác sĩ và cán bộ viên chức khoa Tâm Thần - Bệnh viện 103, Bệnh viện Tâm Thần Hải Phòng đã giúp đỡ tôi triển khai nghiên cứu và hoàn thành luận án. Xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè, những người thân và gia đình đã luôn hết lòng tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Xin trân trọng cảm ơn! NGHIÊN CỨU SINH Đoàn Hồng Quang LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án trung thực và chính xác. Tác giả luận án Đoàn Hồng Quang MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA.............................................................................................. LỜI CẢM ƠN..................................................................................................... LỜI CAM ĐOAN................................................................................................ MỤC LỤC........................................................................................................... DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT................................................................. DANH MỤC CÁC BẢNG.................................................................................. DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ............................................................................. DANH MỤC CÁC HÌNH................................................................................... ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN.............................................................................3 1.1. Tâm thần phân liệt và loạn động muộn..................................................3 1.1.1. Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt.............................................3 1.1.2. Khái niệm về loạn động muộn........................................................4 1.1.3. Lược sử về loạn động muộn do thuốc an thần kinh........................5 1.2. Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt............................................................5 1.2.1. Các nghiên cứu lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt..........................5 1.2.2. Loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.......................7 1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn do dùng an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.....................................10 1.2.4. Chẩn đoán phân biệt với loạn động muộn.....................................12 1.2.5. Các xét nghiệm cận lâm sàng trong loạn động muộn....................14 1.2.6. Tiến triển của loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt........................14 1.2.7. Dịch tễ học loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.............................15 1.3. Bệnh sinh loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt...............................................18 1.3.1. Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.........................................................18 1.3.2. Bệnh sinh loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.............................20 1.4. Các phương pháp điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt..................29 1.4.1. Điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng hoá dược...........................29 1.4.2. Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.................................................32 1.4.3. Dự phòng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.........40 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............43 2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................43 2.1.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu..............................................43 2.1.2. Phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu................................................43 2.1.3. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu..................................44 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................47 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................47 2.2.3. Công cụ đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.................................................48 2.2.4. Nghiên cứu lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài...................49 2.2.5. Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt..........................................................................52 2.2.6. Đánh giá hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt bằng Clozapin và Vitamin E.........................................................55 2.3. Phương pháp xử lý số liệu và đánh giá kết quả nghiên cứu.................62 2.4. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................62 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................64 3.1. Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt..................................64 3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................64 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt..................................66 3.1.3. Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.........................................70 3.2. Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt. . .75 3.2.1. Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài và bệnh tâm thần phân liệt..................................................................................................75 3.2.2. Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo tiêu chí thang DISCUS.......................................80 3.3. Hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.......................................84 3.3.1. Nhận xét liều lượng thuốc điều trị.................................................84 3.3.2. Kết quả điều trị loạn động muộn trên lâm sàng............................85 3.3.3. Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang DISCUS, AIMS.............................................................................................93 3.3.4. Kết quả điều trị lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt ở từng thời điểm khác nhau..............................................................................96 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN.............................................................................101 4.1. Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.........................................................101 4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.................................101 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do thuốc an thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.......................................................104 4.2. Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do thuốc an thần kinh trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.........................................114 4.2.1. Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do thuốc an thần kinh và bệnh tâm thần phân liệt......................................114 4.2.2. Một số yếu tố nguy cơ liên quan tới triệu chứng loạn động muộn theo tiêu chí thang DISCUS..............................................121 4.3. Nhận xét hiệu quả điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt.............................................124 4.3.1. Nhận xét kết quả sử dụng thuốc..................................................124 4.3.2. Kết quả điều trị theo triệu chứng lâm sàng loạn động muộn......127 4.3.3. Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang DISCUS, AIMS...........................................................................................131 4.3.4. Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt trên lâm sàng ở từng thời điểm khác nhau....................................................................134 KẾT LUẬN...................................................................................................139 KIẾN NGHỊ..................................................................................................141 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI ..............................................................................................142 TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................143 PHỤ LỤC .....................................................................................................160 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 AIMS Abnormal Ivoluntary Movement Scale 2 3 4 5 6 ATK BN BPRS (Thang đánh giá động tác không tự chủ bất thường) An thần kinh Bệnh nhân Brief Psychiatric Rating Scale cs DISCUS (Thang đánh giá tâm thần rút gọn) Cộng sự Dyskinesia Identification System Condensed Use Scale (Thang sử dụng hệ thống nhận dạng loạn động muộn 7 DSM-IV cô đọng) Diagnostic and statistical manual of mental disorders – 4th Edition (Tài liệu chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần 8 9 10 11 12 13 14 ICD-10 - xuất bản lần thứ 4) International classification of diseases – 10th revision LĐM MRI SL TCYTTG TL TTPL (Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10) Loạn động muộn Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) Số lượng Tổ chức Y tế Thế giới Tỷ lệ Tâm thần phân liệt DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng 3.1. Phân nhóm tuổi ở đối tượng nghiên cứu 3.2. Các thể bệnh tâm thần phân liệt theo ICD-10F (năm 1992) 3.3. Các rối loạn hình thức tư duy ở bệnh nhân tâm thần phân Trang 64 66 66 3.4. 3.5. 3.6. liệt Hoang tưởng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Rối loạn hoạt động có ý chí ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Rối loạn hoạt động bản năng ở bệnh nhân tâm thần phân 67 68 69 3.7. liệt Các triệu chứng rối loạn tâm thần khác ở bệnh nhân tâm 69 3.8. 3.9. thần phân liệt Thời gian bắt đầu xuất hiện triệu chứng loạn động muộn Các triệu chứng loạn động muộn theo thang DISCUS của 70 71 3.10. nhóm nghiên cứu Các triệu chứng loạn động muộn theo vùng cơ thể của 72 3.11. nhóm nghiên cứu Các hình thức rối loạn vận động của loạn động muộn của 72 3.12. nhóm nghiên cứu Khảo sát các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn của 2 73 3.13. nhóm đối tượng nghiên cứu tại thời điểm T0 Khảo sát các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo 74 3.14. vùng cơ thể của 2 nhóm đối tượng nghiên cứu Khảo sát các hình thức rối loạn của loạn động muộn của 2 74 3.15. nhóm đối tượng nghiên cứu Khảo sát loạn động muộn trên thang DISCUS và AIMS 75 3.16. 3.17. 3.18. 3.19. 3.20. của nhóm nghiên cứu tại thời điểm T0 Tiền sử hội chứng ngoại tháp do thuốc an thần kinh Thời gian sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài Liều lượng thuốc Haloperidol Liều lượng thuốc Clorpromazin Liều lượng thuốc an thần kinh cổ điển và sự phối hợp thuốc 75 76 77 77 78 3.21. 3.22. ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu Thời gian mắc bệnh tâm thần phân liệt Giới tính với các triệu chứng loạn động muộn 78 80 Bảng Tên bảng 3.23. Liên quan giữa tuổi với các triệu chứng loạn động muộn 3.24. Liên quan giữa hội chứng ngoại tháp do thuốc an thần kinh Trang 81 82 3.25. với các triệu chứng loạn động muộn Liên quan giữa thời gian sử dụng thuốc an thần kinh cổ 83 3.26. điển với các triệu chứng loạn động muộn Liều lượng Clozapin đơn thuần sử dụng điều trị loạn động 84 3.27. muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Liều lượng Vitamin E kết hợp với liều cố định Clozapin 84 3.28. điều trị loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo 85 3.29. thang DISCUS tại các thời điểm khác nhau Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn 86 3.30. của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn 87 3.31. của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo 88 3.32. vùng cơ thể tại các thời điểm khác nhau Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo 89 3.33. vùng cơ thể của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8 Kết quả các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo 90 3.34. vùng cơ thể của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8 Kết quả một số triệu chứng lâm sàng loạn động muộn 91 3.35. theo vùng cơ thể ở 2 nhóm tại thời điểm T8 Kết quả các hình thức rối loạn của loạn động muộn tại các 91 3.36. thời điểm khác nhau Kết quả các hình thức rối loạn của loạn động muộn 91 của nhóm 1 tại thời điểm T0 và T8 3.37. 3.38. Kết quả các hình thức rối loạn của loạn động muộn của nhóm 2 tại thời điểm T0 và T8 Kết quả các hình thức rối loạn của loạn động muộn 3.39. ở 2 nhóm đối tượng nghiên cứu tại thời điểm T8 Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang 92 92 93 Bảng 3.40. Tên bảng DISCUS của nhóm nghiên cứu Kết quả điều trị loạn động muộn theo điểm số thang AIMS Trang 3.41. 3.42. 3.43. 3.44. 3.45. của nhóm đối tượng nghiên cứu Kết quả điều trị các triệu chứng rối loạn tư duy Kết quả điều trị các triệu chứng rối loạn cảm xúc Kết quả điều trị triệu chứng rối loạn hoạt động Kết quả điều trị các triệu chứng rối loạn tâm thần khác Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt theo điểm số thang 96 97 98 98 99 3.46. BPRS của nhóm nghiên cứu Kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt theo điểm số thang 100 94 BPRS của hai nhóm nghiên cứu DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. Tên biểu đồ Mô tả giới tính của đối tượng nghiên cứu Trình độ học vấn ở đối tượng nghiên cứu Rối loạn cảm xúc ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển Loạn động muộn xuất hiện liên quan đến số lần tái Trang 64 65 68 76 79 3.6. phát bệnh tâm thần phân liệt Điểm trung bình thang DISCUS tại mỗi thời điểm 93 3.7. của 2 nhóm đối tượng nghiên cứu Điểm trung bình thang AIMS tại mỗi thời điểm của 2 nhóm đối tượng nghiên cứu 95 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Tên hình Giả thuyết tính tăng nhạy cảm của Dopamin theo Trang 21 1.2. David Myland Kaufman (2007) Giả thuyết tăng tính nhạy cảm Dopamin theo Casey 22 1.3. D.E., Gerlach J. (1988) Mối liên hệ giữa GABA và Dopaminergic ở liềm đen 25 1.4. và thể vân theo Casey D.E. và Gerlach J. (1988) Quy trình quản lý và điều trị LĐM 42 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng, chiếm tỷ lệ 0,3-1,5% dân số thế giới và khoảng 0,47% dân số ở Việt Nam. Tỷ lệ mới mắc hàng năm trong cộng đồng dân cư là 2,5-5/10.000 dân. Số bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị nội trú trong các bệnh viện chuyên khoa và khoa tâm thần của bệnh viện đa khoa chiếm tỷ lệ từ 24,1-61,2 % [4]. Cho đến nay, bệnh sinh bệnh tâm thần phân liệt vẫn chưa được làm sáng tỏ nên chưa có liệu pháp điều trị đặc hiệu. Tuy nhiên, dưới sự phát triển của hoá dược trị liệu đặc biệt việc điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng các thuốc an thần kinh đã mang lại hiệu quả tích cực [10]. Nhưng bên cạnh đó, vẫn đang tồn tại một vấn đề nan giải là loạn động muộn do tác dụng phụ của thuốc an thần kinh gây ra, loạn động muộn nếu không được điều trị sớm và hợp lý sẽ khó hồi phục và để lại những di chứng nặng nề. Loạn động muộn (Tardive Dyskinesia) được mô tả như những vận động, động tác bất thường, không tự chủ có xu hướng lặp đi lặp lại của các cơ vùng mặt, mắt, lưỡi, thân mình và các chi... xảy ra khi sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài (thường từ 3 tháng trở lên). Tất cả các an thần kinh cổ điển như Haloperidol, Clorpromazin, Nozinan... đều có thể gây ra loạn động muộn. Bệnh cảnh lâm sàng và tần suất xuất hiện loạn động muộn không giống nhau ở mỗi bệnh nhân. Loạn động muộn thường được coi là rối loạn vận động nặng nhất do an thần kinh gây ra bởi tỷ lệ cao và khuynh hướng tồn tại bền vững [122]. Loạn động muộn không những làm người bệnh vận động khó khăn, cản trở sinh hoạt và giao tiếp hàng ngày mà còn làm ảnh hưởng sâu sắc tới chất lượng cuộc sống [30]. Loạn động muộn hạn chế khả năng học tập lao động và phục hồi chức năng tái hòa nhập cộng đồng [95]. Loạn động muộn chiếm một tỷ lệ khá cao ở những bệnh nhân rối loạn tâm thần nói chung và tâm thần phân liệt nói riêng được điều trị bằng an thần 2 kinh cổ điển. Theo nghiên cứu của một số tác giả thì tỷ lệ loạn động muộn gặp ở Mỹ khoảng 15-20%; ở Úc 15-25%; ở châu Âu khoảng 20% và ở châu Á khoảng 21,5%. Đáng chú ý là tỷ lệ loạn động muộn tăng lên ở người cao tuổi (khoảng từ 50-70%). Tần suất của loạn động muộn phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố khác nhau như loại an thần kinh cổ điển được sử dụng, thời gian điều trị ngắn hay dài, liều lượng thuốc an thần kinh cổ điển sử dụng cao hay thấp, lứa tuổi của bệnh nhân trẻ hay già, giới tính nam hay nữ... [39], [47]. Việc điều trị loạn động muộn còn gặp rất nhiều khó khăn, chưa có thuốc điều trị đặc hiệu và có nhiều ý kiến khác nhau. Một số tác giả như Adler L.A. (1998), Barak Y. (1998), Egan M. F. (1997) ,Tufan A. E. (2013)…thấy rằng Clozapin và Vitamin E có tác dụng điều trị, làm thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng của loạn động muộn [23], [29], [58], [127]. Ở Việt Nam, tuy đã có một số nghiên cứu về lâm sàng, dịch tễ học, các yếu tố liên quan phát sinh loạn động muộn nhưng chưa có một nghiên cứu nào tỷ mỉ và có hệ thống đi sâu xem xét, đánh giá về các triệu chứng lâm sàng và các yếu tố liên quan cũng như các phương pháp dự phòng và điều trị loạn động muộn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển và nhận xét hiệu quả điều trị bằng Clozapin và Vitamin E” nhằm các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt. 2. Tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt. 3. Nhận xét hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài bằng Clozapin và Vitamin E trên bệnh nhân tâm thần phân liệt. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. TÂM THẦN PHÂN LIỆT VÀ LOẠN ĐỘNG MUỘN 1.1.1. Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) đã có từ hàng nghìn năm nay, nhưng tới Thế kỷ XVIII mới được mô tả trong y văn. Sự hiểu biết về bệnh TTPL bắt đầu bằng quan niệm “Sự mất trí tiên phát” của Griessinger. Năm 1874, Vogel đã mô tả hội chứng Paranoid và ông gọi là “lý trí bị lầm lạc” năm 1857, Morel B. mô tả một loại bệnh tâm thần ở người trẻ tuổi gọi là “mất trí sớm”. Năm 1882, Kandinsky V.K. khởi thảo bảng phân loại tâm thần trong đó đã xác định bệnh “tâm thần tư duy” (Ideophrenia) mà các triệu chứng phù hợp với bệnh TTPL hiện nay. Năm 1911, quan điểm của Bleuler cho rằng TTPL không phải là một bệnh mà là một nhóm bệnh kết hợp các triệu chứng phân liệt trong tâm thần. Các tác giả khác như: Langfeldt A.G. (1937), Schneider K. (1939), Snheznevsky A.V. (1966)... cũng đưa ra các triệu chứng hoặc nhóm triệu chứng điển hình của TTPL [4]. Năm 1992, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) công bố bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD-10F). Sau đó năm 1994, Hội tâm thần học Hoa Kỳ cho ra đời tài liệu chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần (DSM-IV) và DSM – V (năm 2013) trong đó bệnh TTPL được mô tả kỹ các triệu chứng và có các tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh và thể bệnh. Các tài liệu này được sử dụng rộng rãi trong tâm thần học hiện nay [4], [7]. Bệnh TTPL là một bệnh loạn thần nặng, căn nguyên chưa rõ, tiến triển theo khuynh hướng mãn tính và tiên lượng rất khác nhau giữa các thể lâm sàng, khởi phát ở lứa tuổi trẻ từ 15-25 tuổi [10]. Nhiều yếu tố được cho là có liên quan đến bệnh nguyên và bệnh sinh của bệnh TTPL, trong đó nổi bật là các yếu tố di truyền, rối loạn chuyển hoá các chất trung gian hoá học thần 4 kinh, sự bất thường trong cấu trúc của hệ thần kinh trung ương, các yếu tố tâm lý - xã hội… Hiện nay, nhiều tác giả cho rằng bệnh TTPL không phải chỉ do một nguyên nhân duy nhất mà là kết quả tác động qua lại của nhiều yếu tố cả sinh học lẫn môi trường gây ra [10], [109]. 1.1.2. Khái niệm về loạn động muộn Thuật ngữ “loạn động” (Dyskinesia) được mô tả là những cử động ngoài ý muốn bao gồm múa giật (chorea), múa vờn (athetosis) và loạn trương lực cơ (dystonia). Loại trừ những biểu hiện không phải là loạn động như chứng đứng ngồi không yên, vận động thụ động và định hình, ngôn ngữ và điệu bộ thiếu hoà hợp và có triệu chứng tic [39]. Loạn động là một hội chứng chung của nhiều rối loạn vận động. Biểu hiện là những vận động ngắt quãng hoặc chòng chành. Run là một trong những biểu hiện của loạn động. Có nhiều nguyên nhân gây loạn động như bệnh Parkinson, những chấn thương sọ não, các bệnh tự miễn, các bệnh nhiễm khuẩn, các bệnh mang tính di truyền trong gia đình... Trong nhiều thập kỷ qua, loạn động được mô tả như những vận động ngẫu nhiên, dị thường được xếp chung vào hội chứng ngoại tháp (Extra-Pyramidal Syndrome EPS). Nhưng thực chất loạn động là những rối loạn vận động bao gồm vận động chậm (Bradykinesia) và tăng động (Hyperkinesia). Phân loại vận động chậm và tăng động dựa vào sự quan sát bệnh lý và biểu hiện về hình dáng cơ thể [39]: - Giảm vận động được mô tả bởi sự cứng nhắc (chậm chạp dị thường) khó khăn khi bắt đầu và kết thúc hoạt động và được che đậy bởi vẻ mặt của người bệnh Parkinson. - Tăng động là những vận động không tự chủ bao gồm chứng đứng ngồi không yên, múa giật, loạn trương lực, giật rung cơ, tic, múa vờn và múa vung. 5 1.1.3. Lược sử về loạn động muộn do thuốc an thần kinh Năm 1952, khi Clorpromazin lần đầu tiên được áp dụng trong lâm sàng tâm thần cũng đồng thời xuất hiện khái niệm về “loạn động muộn” (Tardive Dyskinesia). Năm 1957, một số nhà tâm thần học và dược lý lâm sàng học đầu tiên mô tả những triệu chứng cụ thể của chứng LĐM [39], [50]. Năm 1964, thuật ngữ “loạn động muộn” mới chính thức được sử dụng để mô tả những động tác bất thường, không tự chủ và có xu hướng lặp đi, lặp lại của các nhóm cơ trong cơ thể [47]. Năm 1968, các tác giả mô tả chứng loạn động muộn(LĐM) là những triệu chứng gây ra do sử dụng thuốc an thần kinh (ATK) kéo dài và xảy ra muộn trong điều trị khi cắt, giảm liều thuốc ATK đột ngột. LĐM có thể tồn tại trong vài ngày, vài tuần hoặc hàng tháng, thậm chí hàng năm có liên quan tới liệu trình điều trị [47]. Casey D.E. và Gerlach J. (1988) đưa ra một số giả thuyết về bệnh nguyên và bệnh sinh về LĐM do sử dụng ATK cổ điển kéo dài [47]. Năm 1994, Hiệp hội tâm thần Mỹ đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán xác định LĐM [26]. 1.2. LOẠN ĐỘNG MUỘN DO SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1.2.1. Các nghiên cứu lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt 1.2.1.1. Triệu chứng lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt Triệu chứng lâm sàng của bệnh TTPL vô cùng phức tạp, phong phú, luôn luôn thay đổi và được phân chia thành 2 nhóm triệu chứng dương tính và âm tính: - Triệu chứng âm tính của bệnh TTPL thể hiện sự tiêu hao, mất mát, mất tính toàn vẹn và thống nhất trong các mặt hoạt động tâm thần vốn có. Bleuler P.E. (1911), cho rằng triệu chứng âm tính là nền tảng của quá trình phân liệt 6 thể hiện bằng tính thiếu hòa hợp trong các hoạt động tâm thần, tự kỷ và giảm sút thế năng tâm thần [4], [16], [109]. + Tính thiếu hoà hợp biểu hiện bằng tính hai chiều trái ngược, tính dị kỳ khó hiểu, tính khó thâm nhập, tính phủ định và tính tự động. Tính thiếu hoà hợp thể hiện trong toàn bộ các hoạt động tâm thần của người bệnh nhưng rõ nét nhất trong 3 mặt hoạt động tâm thần chính là tư duy, cảm xúc và hành vi tác phong. + Tính tự kỷ cũng mang những tính chất trên nhưng ở mức độ cao hơn, nổi bật là tính dị kỳ khó hiểu và khó thâm nhập. Người bệnh tự kỷ đi vào thế giới nội tâm, theo đuổi, xây dựng thế giới của riêng mình, đảo lộn các quy luật tự nhiên và xã hội dẫn đến hành vi kỳ dị không ai có thể hiểu được. + Các triệu chứng giảm sút thế năng tâm thần được biểu hiện bằng giảm tính năng động, linh hoạt, mềm dẻo trong các hoạt động tâm thần, cảm xúc cùn mòn, khô lạnh, tư duy nghèo nàn, ý chí suy đồi, hoạt động ngày càng suy giảm, dần dần không thích ứng được trong giao tiếp, thực hành xã hội [4], [7]. - Triệu chứng dương tính là các triệu chứng xuất hiện thêm trong quá trình bị bệnh có tính chất đa dạng, phức tạp và luôn thay đổi, xuất hiện, mất đi hoặc được thay thế bằng các triệu chứng dương tính khác. Triệu chứng dương tính thường có trong giai đoạn đầu và giảm dần ở giai đoạn sau của bệnh [4], [6], [7]. - Các triệu chứng âm tính và dương tính trong tâm thần phân liệt đều biểu hiện trong các mặt của hoạt động tâm thần. Mối liên quan giữa các triệu chứng âm tính và dương tính phụ thuộc vào tiến triển của bệnh. Các thể tiến triển càng nặng thì các triệu chứng âm tính càng chiếm ưu thế. Theo Nguyễn Văn Thọ (2010), đặc điểm các rối loạn chức năng tâm thần trong bệnh TTPL như rối loạn cảm xúc chiếm tỉ lệ cao nhất (88,34%); rối loạn ý thức chiếm tỉ lệ thấp nhất (0,39%). Các triệu chứng hoang tưởng và ảo giác rất đa dạng, trong đó hoang tưởng tự cao (18,9%), hoang tưởng tự buộc tội 7 (12,54%), hoang tưởng bị hại (10,97%), các ảo giác như ảo thanh thô sơ (16,94%), ảo thanh ra lệnh (4,2%), giảm vận động (45,15%), tăng vận động (24,58%), các cơn xung động (21,25%), xung động đi lang thang (4,21%), không ăn (3,04%), rối loạn tình dục (3,82%) và các rối loạn khác ít gặp [15]. Theo một số tác giả các hoang tưởng tự buộc tội và bị truy hại là nguyên nhân gây nên các hành vi nguy hiểm đến bản thân người bệnh và xã hội. 1.2.1.2. Chẩn đoán bệnh và các thể lâm sàng tâm thần phân liệt - Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt: + Chẩn đoán bệnh TTPL theo tiêu chuẩn của TCYTTG (ICD-10) năm 1992, mục F20-F29 [17]. + Chẩn đoán bệnh TTPL theo tiêu chuẩn của của hiệp hội tâm thần học Hoa Kỳ lần thứ 5 (DSM-V) năm 2013, mục 333.40 - 295.90 [27]. - Các thể lâm sàng bệnh TTPL: Theo ICD-10F (1992), TTPL chia ra các thể được mã hóa F20.x (x 0 9), ví dụ : F20.0: thể paranoid; F20.1: thể thanh xuân; F20.2: thể căng trương lực; F20.3: thể không biệt định; F20.4: thể trầm cảm sau phân liệt; F20.5: thể di chứng... [17]. 1.2.2. Loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 1.2.2.1. Triệu chứng lâm sàng loạn động muộn Đặc điểm lâm sàng của LĐM rất đa dạng và phong phú. Nhiều tác giả nhận định triệu chứng chính của LĐM là sự vận động ngẫu nhiên và liên tục ở lưỡi, miệng, và mặt, đôi khi gặp ở chân tay và thân mình, ít khi gặp ở các cơ vùng hô hấp, nếu có gặp thì sẽ gây ra những tiếng kêu “ủn ỉn”, thậm chí bệnh nhân hít vào rất khó khăn. Đôi khi gặp ở các chi, nhất là chi dưới, bàn chân có thể bị tác động nhiều nên việc đi lại rất khó khăn [39], [47]. Crane G.E. (1973) và các tác giả khác đã mô tả LĐM là những triệu chứng xuất hiện muộn do sử dụng thuốc ATK cổ điển kéo dài hoặc cắt hoặc giảm liều thuốc ATK đột ngột. Loạn động muộn có thể tồn tại trong vài ngày, 8 vài tháng hoặc thậm chí hàng năm. Các triệu chứng LĐM chỉ tồn tại ban ngày và mất đi khi ngủ. Loạn động muộn được đặc trưng bằng các vận động bất thường, không tự chủ ở mắt, môi, lưỡi, cơ hàm dưới. Cụ thể như động tác nhai tóp tép, mấp máy môi, run giật môi, nhấp nháy mi mắt liên tục, thè thụt lưỡi, lắc lư lưỡi sang 2 bên, múa vờn của cánh tay, giật rung ở bàn và ngón tay, các động tác lắc cổ chân, giậm bàn chân, gõ các ngón chân, lưng và cổ có thể bị xoắn vặn [50]. Loạn động muộn được Waln O. và Jankovic J. (2013) mô tả là đặc trưng của các động tác bất thường ở vùng mắt, miệng, lưỡi như múa giật, run, tic... Bệnh nhân có LĐM có thể có biểu hiện khác thường khác như: bồn chồn, nói không tự chủ và cảm giác đau [130]. Một số tác giả khác còn nhận thấy LĐM là những động tác bất thường, không tự chủ, lặp đi lặp lại gồm: động tác múa vờn, múa giật ở thân mình và các chi. Loạn động muộn có thể biểu hiện bằng triệu chứng rối loạn về nuốt, về thở như chứng nuốt hơi, ợ hơi, rối loạn nhịp thở... các triệu chứng này có thể tồn tại hàng tháng hoặc hàng năm [45], [84]. Loạn động muộn tăng trong trường hợp tăng cảm xúc, kích động và giảm khi được nghỉ ngơi, ngủ hoặc do cố gắng của bản thân [44], [47]. 1.2.2.2. Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài Casey D. (1988) và Rey J.M. và cs (1981), cũng như một số tác giả khác nhận thấy sự phối hợp thuốc ATK, đặc biệt là các thuốc kháng Dopamin có nguy cơ gây LĐM nhiều hơn là sử dụng một thuốc riêng lẻ [47], [106]. Casey D.E. và Gerlach J. (1988) cho rằng LĐM gặp ở 15-20% số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ATK là các thuốc kháng Dopaminergic như thuốc có ưu thế trên hệ Dopamin D2. Liều thuốc ATK càng cao và thời gian sử dụng càng dài thì nguy cơ gây LĐM càng tăng. Ví dụ như liều Haloperidol 0,05mg/kg và Clorpromazin 1mg/kg cân nặng có thể gây ra LĐM [47]. 9 Hiệp hội tâm thần học Hoa Kỳ (DSM-IV năm 1994) đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán LĐM và được bổ sung cho hoàn chỉnh bởi DSM-V (2013) [26], [27]. Theo Kaplan H. I. và Sadock B. J. (1996) và Sadock B.J., Sadock V. A. (2005), Loạn động muộn là những rối loạn vận động biểu hiện bằng các động tác bất thường, không tự chủ, có xu hướng lặp đi lặp lại của các cơ vùng mặt, lưỡi, thân mình và các chi. Trên lâm sàng có thể gặp những động tác múa vờn, múa giật hoặc những động tác mang tính chất định hình và nhịp điệu xảy ra do rất nhiều nguyên nhân khác nhau [83], [113]. Theo Jankelowitz S. K. (2013), LĐM xuất hiện 20 - 40% bệnh nhân điều trị bằng ATK cổ điển. Có thể dao động từ khoảng 26% sau năm thứ nhất, 52% sau năm thứ hai và 60% sau năm thứ ba khi điều trị ATK cổ điển [74]. Brasic J. R. và cs (2015) cho rằng khi bệnh nhân được điều trị bằng ATK có thể có cả 2 biểu hiện loạn động cấp và LĐM. Bệnh nhân có đồng thời chứng đứng ngồi không yên và Tic khi điều trị bằng thuốc ATK kéo dài [39]. 1.2.2.3. Loạn động muộn theo từng vùng cơ thể do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài Theo Sachdev P. (2004) cho thấy các triệu chứng LĐM hay gặp nhất ở vùng lưỡi, mặt, mắt [112]. Theo Glazer W.M. và cs (2000) nhận thấy LĐM đặc trưng vùng mặt, mắt và đầu chi [67]. Còn theo Rey J.M. và cs (1981) nhận thấy LĐM ở vùng môi là 48,3%, lưỡi 34,5%, hàm 37,9% và chi dưới là 44,8% [106]. Casey D.E. (1998) và một số tác giả khác nhận thấy có tới từ 50-53% trường hợp LĐM có những rối loạn vận động ở chi trên [47], [68]. DSM – IV (1994) thấy có 25% LĐM thường gặp ở vùng đầu, cổ và thân mình. Loạn động muộn biểu hiện dưới 3 hình thức: múa vờn, múa giật và các động tác định hình [26]: - Múa giật (Choreiform): có biểu hiện nhanh, giật cục, không lặp lại. 10 - Múa vờn (Athetosis): có biểu hiện chậm chạp, uốn éo và liên tục. - Các động tác nhịp điệu thì mang tính chất định hình. 1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn do sử dụng an thần kinh cổ điển trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 1.2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn theo DSM- IV (1994) Theo Hiệp hội Tâm thần học Hoa Kỳ, đã chẩn đoán LĐM do sử dụng thuốc ATK kéo dài đã xác định ở mục 333.82: Loạn động muộn là các cử động (động tác) bất thường, không tự chủ, có nhịp điệu của lưỡi, hàm, thân mình và các chi có liên quan với việc sử dụng thuốc ATK kéo dài. A. Các động tác không tự chủ của lưỡi, hàm dưới, thân mình và các chi có liên quan tới việc sử dụng thuốc ATK. B. Các động tác không tự chủ xuất hiện trong giai đoạn ít nhất 4 tuần, có thể gồm các kiểu sau: 1. Các động tác múa giật (Choreiform) nhanh, giật cục, không lặp lại. 2. Các động tác múa vờn (Athetosis) xuất hiện chậm, uốn éo và liên tục. 3. Các động tác có nhịp điệu (mang tính chất định hình). C. Các động tác ở tiêu chuẩn A và B xuất hiện sau khi sử dụng thuốc ATK hoặc sau 4 tuần khi sử dụng thuốc ATK (hoặc 8 tuần sau khi đang sử dụng thuốc ATK chậm). D. Đã sử dụng thuốc ATK ít nhất 3 tháng (1 tháng nếu ở người trên 60 tuổi). E. Các triệu chứng giống LĐM không phải do các bệnh thần kinh hay bệnh nội khoa khác gây ra như bệnh Huntinton, Syndeham, Chorea, loạn động tự phát, cường giáp trạng, bệnh Wilson, bệnh về răng hoặc sử dụng các thuốc có thể gây ra LĐM như L-Dopa, Bromocriptin... Bằng chứng để coi các triệu chứng trên là do các bệnh đó là: các triệu chứng đó xuất hiện trước khi sử dụng thuốc ATK và kèm theo các dấu hiệu thần kinh khu trú không cắt nghĩa được. 11 F. Các triệu chứng không xếp vào loại các rối loạn vận động cấp tính do thuốc ATK (loạn trương lực cơ cấp tính, trạng thái bồn chồn...). 1.2.3.2. Các phương pháp hỗ trợ chẩn đoán loạn động muộn - Thang DISCUS (Dyskinesia Identification System Condensed User Scale): Thang DISCUS có 15 mục (tiêu chí) để đánh giá phân chia theo các vùng định khu khác nhau trong cơ thể. Các động tác được chia ra thành 4 mức độ [56]: + Mức độ 1: Nhẹ. + Mức độ 2: Vừa. + Mức độ 3: Nặng. + Mức độ 4: Rất nặng. Về nguyên tắc chẩn đoán: + Có tiền sử ít nhất 3 tháng điều trị bằng thuốc ATK. + Có tổng số điểm từ 5 điểm trở lên. - Thang AIMS (Abnormal Ivoluntary Movement Scale): Được tiến hành ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ATK từ 3 - 6 tháng trở lên. Thang gồm 12 mục (tiêu chí) trong đó có 7 mục đầu đánh giá các rối loạn vận động của cơ thể, mục 9 và 10 đánh giá tổng quát, mục 11 và 12 đánh giá tình trạng của răng. Đánh giá mức độ vận động nhằm phản ánh tính chặt chẽ của quan sát, gồm có 4 mức độ [62], [39]: + Mức độ 0 = Bình thường. + Mức độ 1 = Rất nhẹ. + Mức độ 2 = Nhẹ. + Mức độ 3 = Vừa. + Mức độ 4 = Nặng. Tiêu chuẩn đánh giá: bệnh nhân được chẩn đoán LĐM khi tổng số các tiêu chí > 5 điểm hoặc ít nhất 2 điểm trở lên ở hai tiêu chí. 12 1.2.4. Chẩn đoán phân biệt với loạn động muộn Chẩn đoán phân biệt LĐM với các hội chứng và các bệnh sau [39]: 1.2.4.1. Bệnh múa giật Syndenham Múa giật Syndenham là loạn động có tiền sử mắc liên cầu khuẩn nhóm A, thường gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên sau 6 tháng hoặc lâu hơn khi bị bệnh. Múa giật Syndenham điều trị bằng kháng sinh thấy thuyên giảm đáng kể. Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ/nam là 2/1. Biểu hiện bằng sự xuất hiện múa giật, nhược cơ, hạ huyết áp, chứng nói khó, kèm theo ám ảnh cưỡng bức, rối loạn cảm xúc và rối loạn hành vi. Bệnh xuất hiện đột ngột hoặc âm ỉ sau 2 - 4 tuần của đợt điều trị tấn công và có xu hướng giảm bớt dần khoảng 3 - 6 tháng. 1.2.4.2. Bệnh Hallevorden – Spartz Khác với LĐM, Hallevorden - Spartz là một bệnh di truyền thần kinh hiếm gặp (bệnh nhiễm sắc thể lặn) có rối loạn trí tuệ và chết sau khoảng 20 năm. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi 10 - 15 tuổi. Biểu hiện lâm sàng là co cứng, loạn trương lực, múa giật - múa vờn, bàn chân dị hình, suy giảm vận động tuần tiến. Bệnh do suy giảm quá mức nguyên tố Sắt tại các hạch nền (nhận thấy trên MRI). Hallevorden-Spartz là loạn động tự phát và có biểu hiện loạn thần. 1.2.4.3. Trạng thái đứng ngồi không yên muộn (Tardive akathisa) Biểu hiện vận động lặp lại, rung nhẹ, ngoằn ngoèo khi giảm liều thuốc đối kháng Dopamin ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ATK. Bệnh nhân thường than phiền về sự bồn chồn và không có khả năng trấn tĩnh. Trạng thái đứng ngồi không yên có thể chẩn đoán trên những triệu chứng chủ quan của bệnh nhân. Để tìm ra bằng chứng trạng thái đứng ngồi không yên cần hỏi bệnh nhân “Bạn có cảm giác bồn chồn không? Bạn có thôi thúc nào đó để di chuyển không? Bạn có thể giữ cho bàn chân của mình cố định không?” Nếu bệnh nhân trả lời có thì hãy hỏi bệnh nhân về mức độ nặng hay nhẹ của chúng. Đồng thời hỏi bệnh nhân về những rắc rối trong tình cảm, nếu có đau 13 buồn thì hỏi về mức độ đau khổ. Trạng thái bồn chồn muộn điều trị bằng các thuốc Propranolol, thuốc đối kháng bêta, Biperiden, Diazepam, Clodidin, Propoxiphene, một số thuốc gây mê và thuốc kháng cholinergic. 1.2.4.4. Rối loạn co thắt mí mắt muộn (Tardive Blepharospasm) Là giảm sự lặp lại của các cơ vùng mí mắt thời gian ít nhất khoảng 1 tháng khi ngừng điều trị bằng các thuốc đối kháng Dopamin. Triệu chứng của bệnh dao động như mệt mỏi và lo âu, khi nghỉ ngơi và ngủ sẽ thuyên giảm. 1.2.4.5. Loạn trương lực cơ muộn (Tardive Dystonia) Loạn trương lực cơ muộn xuất hiện từ 1-2 % số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng Dopamin kéo dài. Biểu hiện của loạn trương lực cơ muộn là dáng điệu cố định các cơ vùng mặt và cổ, tật vẹo cổ, giữ nguyên dáng khu trú hoặc toàn bộ thân thể. Không giống như LĐM, loạn trương lực cơ có thể thuyên giảm với các thuốc kháng cholinergic. 1.2.4.6. Giật rung cơ muộn (Tardive Myoclus) Giật rung cơ muộn là một rối loạn hiếm gặp, biểu hiện bằng giật mạnh bất thình lình của các cơ vùng mặt, cổ, thân... 1.2.4.7. Rối loạn kiểu Tic muộn (Tardive Tourette) Rối loạn kiểu Tic (máy cơ) muộn xuất hiện ở những bệnh nhân trên 21 tuổi và hội chứng giống Tourette muộn gặp ở tuổi nhỏ hơn (7 tuổi) do điều trị bằng thuốc đối kháng Dopamin. Đặc điểm lâm sàng của rối loạn kiểu Tic muộn xuất hiện ở những nhóm cơ phát âm như máy cơ lời nói, phát âm giật cục, chứng nói leo, chứng nhại động tác, chứng nói tục... Máy giật cơ thuyên giảm khi có sự căng thẳng. 1.2.4.8. Run muộn (Tardive Tremor) Run muộn là một rối loạn tăng động liên quan đến việc điều trị dài ngày bằng thuốc đối kháng Dopamin. Run muộn là những chuyển động hình sin có nhịp điệu của các cơ chân, tay, đầu, cổ hoặc cơ phát âm (giọng nói). Không giống như rung kiểu não, các chuyển động mang tính tự nguyện. 14 1.2.5. Các xét nghiệm cận lâm sàng trong loạn động muộn Các xét nghiệm cận lâm sàng ít có giá trị trong chẩn đoán, theo dõi, tiên lượng LĐM. Tuy nhiên chúng có tác dụng để giúp chẩn đoán loại trừ các bệnh cơ thể khác như [39]: - Xét nghiệm Enzym Ceruloplasmin thấy thiếu hụt chất này trong huyết thanh giúp chẩn đoán phân biệt với bệnh Wilson: - Hormon tuyến giáp có thể biến đổi trong trường hợp tổn thương tưyến giáp. - Xét nghiệm hóa sinh đánh giá sự co thắt mí mắt chậm (tardive blepharospasm): bằng xét nghiệm huyết thanh, xét nghiệm đồng trong huyết thanh, xét nghiệm enzym Ceruloplasmin, kiểm tra chức năng tuyến giáp và xét nghiệm huyết thanh bệnh giang mai. - Xét nghiệm kiểm tra Canxi huyết để loại trừ bệnh hạ Canxi máu. - Trong LĐM kết quả chụp sọ não vi tính (CT-scan) và chụp cộng hưởng từ sọ não (MRI) bình thường. Tuy nhiên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh này có thể giúp chẩn đoán phân biệt. - Trong bệnh Huntington, sự teo nhân đuôi thông thường có thể nhìn thấy trên CT-scan và MRI. - Trong hội chứng Fahr, sự vôi hoá thường được nhìn thấy trong não đặc biệt trong các hạch nền. - CT-scan và MRI cũng giúp loại trừ u não và nhồi máu não. - Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) ở BN LĐM có thể thấy hình ảnh trao đổi Glucoza tăng trong nhân bèo và trước trung khu cuộn não. - Quang phổ từ tính proton có thể nhận biết những tổn thương thần kinh trong nhân đậu trái gây ra một nhóm bệnh có LĐM. 15 1.2.6. Tiến triển của loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt Loạn động muộn tiến triển nặng dần trong quá trình điều trị bằng thuốc ATK kéo dài, tuy nhiên cũng không phải là thường xuyên. Ở liều duy trì (Stable Dose) thì LĐM không tiến triển thêm và nhiều trường hợp còn thuyên giảm. Khi dừng thuốc ATK sau 2 - 5 năm, LĐM sẽ thuyên giảm dần và hết hoàn toàn. Các tác giả cho rằng có 60% các trường hợp LĐM sẽ khỏi sau 5 năm ngừng sử dụng thuốc ATK và chỉ còn 3 - 6% có xu hướng tiến triển mạn tính hoặc tiến triển thành từng đợt không thường xuyên. Theo DSM-IV (1994) thấy 5 - 10% LĐM sẽ thuyên giảm và có khoảng từ 50 - 90% số bệnh nhân tiến triển nhẹ dần [39]. 1.2.7. Dịch tễ học loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt Loạn động muộn chiếm tỷ lệ khá cao trong số các tác dụng phụ do sử dụng thuốc ATK cổ điển như Haloperidol và Clorpromazin. Nghiên cứu của các tác giả thấy tỷ lệ LĐM ở bệnh nhân TTPL ở giai đoạn khởi đầu bị LĐM chiếm khoảng 4%. Bệnh nhân bị bệnh ở nhiều lứa tuổi khác nhau thì có tỷ lệ LĐM khác nhau như ở lứa tuổi dưới 30 tuổi chiếm 12%, từ 30 - 50 tuổi chiếm 25% và từ 60 tuổi trở lên chiếm 40% [61]. Theo DSM–IV (1994) tỷ lệ LĐM dao động từ 20 - 30% [26]. 1.2.7.1. Về tuổi phát bệnh Loạn động muộn do sử dụng ATK cổ điển kéo dài xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào, Michaël Alimi (2011) tổng hợp một loạt công trình nghiên cứu như: một tài liệu bao gồm 56 nghiên cứu 35.000 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ATK tìm thấy tỷ lệ LĐM gặp 20%, đặc biệt LĐM gặp thường xuyên ở những người trên 65 tuổi với tỷ lệ ước tính từ 3 đến 77% [97]. Theo Saltz B.L. và cs (1989) nghiên cứu ở 129 bệnh nhân được điều trị bằng ATK cổ điển sau 40 tuần, thấy có 48,9% bệnh nhân LĐM (tuổi trung bình 16 76,6 ± 8,9) [115]. Theo Glazer W.M. (2000) tuổi cao nguy cơ gây LĐM cao [68]. Theo Caroff S.N và cs (2011) đưa ra tỉ lệ LĐM từ 6 - 12% trong năm đầu tiên điều trị bằng ATK liều thấp, ở người trên 45 tuổi tỉ lệ này là 25 - 30% sau một năm điều trị [44]. 1.2.7.2. Về giới tính Loạn động muộn do thuốc ATK cổ điển xảy ra ở cả nam và nữ và ở lứa tuổi trẻ tỷ lệ ở 2 giới ngang nhau, ở người trên 40 tuổi thấy nữ giới cao hơn. Theo Rey J.M. và cs (1981) nghiên cứu ở 66 bệnh nhân LĐM có 39 bệnh nhân nam và 27 bệnh nhân nữ [106]. Nhưng Lenard A.A. và cs (1999) nghiên cứu 158 bệnh nhân LĐM lại thấy tỷ lệ nam là 95% [89]. 1.2.7.3. Về thời gian mắc bệnh tâm thần Các tác giả nhận thấy tỷ lệ LĐM có xu hướng gia tăng ở người bệnh có tiền sử tâm thần lâu năm và liên quan đến việc sử dụng thuốc ATK cổ điển. Labate L.A. và cs (1997) cho rằng người có tiền sử mắc bệnh tâm thần trên 15 năm thì LĐM là 42% [88]. Theo Jeste D.V. và cs (2000), nghiên cứu ở 439 bệnh nhân rối loạn tâm thần dược điều trị bằng Clorpromazin với liều < 150mg/ngày cho thấy tỷ lệ LĐM sau 1 năm là 29%, sau 2 năm là 50% và sau 3 năm là 63%. 1.2.7.4. Loạn động muộn và thuốc an thần kinh Điều trị bằng thuốc ATK cổ điển thời gian càng dài, liều càng cao thì nguy cơ LĐM càng nhiều. Việc cắt giảm thuốc đột ngột hoặc phối hợp với các thuốc kháng Histamin, kháng Cholinergic như Artan, Biberiden... làm cho LĐM càng trầm trọng hơn. Tùy từng loại thuốc có thể gây ra LĐM ở các mức độ khác nhau. Các thuốc ATK không biệt định thường ít gây LĐM hơn [39]. Casey D.E., Gerlach J. (1988) nhận thấy với liều Haloperidol 0,05mg/kg cân nặng và Clorpromazin 1mg/kg cân nặng có thể gây ra LĐM [47]. 17 1.2.7.5. Một số yếu tố liên quan khác - Tình trạng sức khoẻ: nhiều tác giả nhận thấy một số bệnh nội khoa như: đái tháo đường, cao huyết áp, các bệnh tự miễn, bệnh tim mạch... có thể làm tăng nguy cơ mắc LĐM [39]. - Các bệnh và rối loạn tâm thần: bệnh nhân TTPL thể di chứng, loạn thần cảm xúc, trạng thái kích động, trầm cảm đơn cực nặng, các loạn thần do stress tâm lý khi điều trị bằng thuốc ATK cổ điển kéo dài sẽ tăng nguy cơ LĐM. Theo Keck P.E., McElroy S.L. (2000). Cho rằng tỷ lệ LĐM ở nhóm bệnh nhân rối loạn cảm xúc (trầm cảm, hưng cảm, rối loạn cảm xúc lưỡng cực...) khi được điều trị kết hợp với thuốc chống loạn thần tỷ lệ LĐM gặp khoảng 9 - 64% [85]. - Hội chứng ngoại tháp: bệnh nhân có tiền sử hội chứng ngoại tháp do thuốc ATK cổ điển, đặc biệt là kết hợp với các thuốc kháng Cholinergic có nguy cơ gây LĐM cao hơn. Theo Casey D.E. và Gerlach J. (1988) và một số tác giả khác những trường hợp loạn trương lực khi sử dụng thuốc ATK như hội chứng Parkinson hay chứng đứng ngồi không yên (akathisia) thì nguy cơ LĐM cao [39], [47]. - Tổn thương não bộ: tổn thương não bộ và người già có bệnh đái tháo đường có nguy cơ gây ra LĐM cao hơn khi phải điều trị bằng thuốc ATK cổ điển [47]. - Tình trạng hôn nhân: Loạn động muộn thường xảy ra ở nữ giới, người lớn tuổi và những người không lập gia đình chiếm tỷ lệ cao hơn [47]. - Tiền sử gia đình: một số tác giả còn đưa ra giả thuyết về yếu tố di truyền, tuy nhiên giả thuyết này còn chưa được xác định rõ ràng. Ngoài ra còn một số nguyên nhân khác như uống rượu, hút thuốc lá, chủng tộc... đều có nguy cơ gây ra LĐM [39]. 18 Byne W. và cs (2000), nghiên cứu nhóm 1 gồm 79 bệnh nhân TTPL mạn tính đã cao tuổi để xác định tỷ lệ hội chứng Parkinson do thuốc an thần kinh. Nhóm 2 để kiểm tra mối liên quan giữa Parkinson và chức năng nhận thức, các triệu chứng dương tính và âm tính, giới tính, tuổi khởi phát, tuổi hiện tại, chế độ sử dụng thuốc an thần kinh và loạn động muộn ở bệnh nhân TTPL mạn tính có tuổi cao thì nguy cơ cao với Parkinson và suy giảm nhận thức, nhưng mối liên quan giữa 2 nhóm này vẫn chưa đủ [42]. 1.3. BỆNH SINH LOẠN ĐỘNG MUỘN DO SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1.3.1. Loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt Najib J. (1999) cho rằng bệnh sinh của LĐM còn chưa được hiểu biết đầy đủ và chưa có thuốc điều trị đặc hiệu. Việc đánh giá các thuốc khác nhau sử dụng trong điều trị LĐM đang được thử nghiệm lâm sàng và chưa xác định được cụ thể [99]. Theo Casey D.E. và Gerlach J. (1988) thuốc ATK là nguyên nhân chính gây LĐM, việc điều trị bệnh loạn thần bằng liều cao và kéo dài các thuốc này sẽ làm tăng nguy cơ LĐM [47]. Thuốc ATK là nguyên nhân chính gây ra LĐM, còn sự bất thường về chức năng của hệ Dopaminergic chỉ là thứ yếu. Các thuốc tác động vào hệ Dopamin được sử dụng rộng rãi càng làm tăng thêm LĐM [39]. Theo Boyd R. và Dunn K. (2015) Các ATK cổ điển có liên quan đặc biệt và là nguyên nhân gây LĐM. Các ATK mới ít gây LĐM hơn, tuy nhiên nếu sử dụng liều cao và kéo dài vẫn có thể có LĐM [38] 19 Phần lớn các thuốc ATK (neuroleptics) được sử dụng lâu dài và liều cao có nguy cơ gây ra LĐM. Tùy theo từng thuốc và tùy theo các bệnh loạn thần mà gây ra LĐM ở mức độ khác nhau. Theo Strange P.G và cs (2001), các thuốc ATK cổ điển có ái lực với receptor Dopamin D2 cao hơn các thuốc ATK không biệt định. Ngược lại, các thuốc ATK không biệt định có ái lực mạnh với receptor D3 và D4 [123]. Theo Nguyễn Kim Việt (2002), các thuốc chống loạn thần có hiệu quả nhờ sự phong tỏa các receptor Dopamin, đặc biệt Receptor Dopamin 2. Do vậy việc sử dụng các chất đối kháng receptor D2 kéo dài dẫn đến việc thay đổi số lượng các receptor này dẫn đến triệu chứng LĐM [20]. Các thuốc ATK không biệt định thường ít gây ra LĐM hơn, trong đó thuốc Clozapin rất hiếm khi gây loạn trương lực cơ, Parkinson, chứng đứng ngồi không yên và LĐM [20], [39], [125]. Thể vân có vai trò điều chỉnh vận động, trong khi đó Haloperidol phong tỏa receptor D2 ở thể vân khoảng 85% và còn các ATK mới chỉ phong tỏa receptor này khoảng 35-75%. (Nếu Receptor D2 bị phong tỏa thì xuất hiện hội chứng tăng động). Khi sử dụng thuốc ATK cổ điển (5 – 8 năm) tỷ lệ LĐM 20 - 40% và chiếm khoảng 5%/năm [74]. Theo Correll C.U. và cs (2004) nghiên cứu ở 2.769 bệnh nhân, điều trị bằng các thuốc ATK lần lượt như: Risperidon (n= 1.235), Olanzapin (n = 610), Quetiapin (n = 386), Amisulprid (n = 331), Ziprasidon (n = 207) và thời gian điều trị trung bình cho một bệnh nhân là 263 - 306 ngày. Nghiên cứu so sánh với bệnh nhân sử dụng Haloperidol (n = 408) và sử dụng giả dược (n = 71). Nhóm tuổi nghiên cứu bao gồm trẻ em (n = 77), người lớn (n = 1419), người lớn và người cao tuổi (n = 794) và bệnh nhân độ tuổi 54 tuổi trở lên (n = 479). Kết quả tỷ lệ LĐM do thuốc ATK thế hệ thứ 2 là 0% ở trẻ em, 0,8% (khoảng 0,0% -1,5%) ở người lớn, 6,8% ở người trưởng thành hỗn hợp và dân số già và 5,3% (khoảng 0,0% -13,4%) trong độ tuổi bệnh nhân 54 tuổi trở lên, 20 So với 5,4% (khoảng 4,1% - 7,4%) ở người lớn điều trị bằng Haloperidol [49]. - LĐM không phải do thuốc ATK [39]: Các thuốc không phải là ATK cũng gây ra LĐM tuy ở nhiều mức độ khác nhau như: - Kháng Cholinergic: Benzhexol, Biperiden (Akineton)… - Chống trầm cảm: Monoamin Oxidase Inhibitor (IMAO), Fluoxetin, Setralin, Amitriptylin, Perphenazin, Amoxapin, Doxepin, Imipramin… - Thuốc chống động kinh: Carbamazepin, Ethosuximid, Phenobarbital, Phenytoin… - Thuốc kháng Histamin: thuốc thông mũi và kích thích giao cảm. - Thuốc điều trị Parkinson: Bromocriptin (Parlodel), Levodopa (Dopar, L-Dopa, Larodopa), Levodopa-carbidopa (Atamet, Sinemet). - Thuốc chỉnh khí sắc: Lithium (Cibalith-S, Eskalith, Lithane, Lithobid, Lithotabs, Lithonate). - Các chất kích thích: Amphetamin (Adderall), Methylphenidat (Ritalin, Ritalin SR), Caffein. 1.3.2. Bệnh sinh loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 1.3.2.1. Giả thuyết về sinh hóa não - Giả thuyết về tăng tính nhạy cảm của Dopamin: Dopamin được tổng hợp từ các axít amin tiền chất Tyrosin ở mạt đoạn sợi trục thần kinh. Quá trình tổng hợp này có vai trò của Tyrosin Hydroxylase. Khi Dopamin được tổng hợp chúng được đưa và các túi dự chữ trong xinap và sau đó giải phóng ra khe xinap khi có sự khử cực màng tế bào. Tại xinap Dopamin sẽ đi hai con đường chính: Thứ nhất Dopamin được tái 21 hấp thu trở lại trước xinap và sẽ được giải phóng tiếp sau đó, thứ hai Dopamin sẽ bị tiếp tục chuyển hóa [20]. Giả thuyết tăng tính nhạy cảm của Dopamin giữ một vai trò quan trọng và phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng. LĐM xuất hiện sau thời gian sử dụng thuốc ATK tương đối dài (khoảng 6 tháng) khi Dopamin bị phong toả. Theo Kaufman D. M. (2007), nhận thấy Haloperidol tác động lên các receptor Dopamin ở sau xinap làm cho các receptor còn lại tăng tính nhạy cảm và bắt đầu xuất hiện các receptor mới. Khi đó số lượng lớn Dopamin giải phóng ở trước xinap hoặc bao quanh khe xinap để tránh bị phong toả và bắt đầu tăng tính nhạy cảm [84]. Hình 1.1. Giả thuyết tính tăng nhạy cảm của Dopamin * Nguồn: theo Kaufman D.M. (2007)[84] Một số tác giả khác cho rằng thuốc ATK phong toả receptor Dopamin sau xinap dẫn đến tăng nồng độ Dopamin, gây biểu hiện lâm sàng bằng hội 22 chứng Parkinson. Khi sử dụng thuốc ATK kéo dài thì hiện tượng receptor Dopamin bị phong toả kéo dài gây cơ chế feedback (+) làm cho các receptor Dopamin kích thích giải phóng Dopamin ở tiền xinap và điều này làm tăng tính nhạy cảm với Dopamin và giảm chức năng của hệ Cholinergic. Cho đến nay, giả thuyết này chính là cơ sở khởi đầu cho bệnh sinh của LĐM [20], [47]. Theo Casey D.E., Gerlach J. (1988) Dopamin được tạo ra từ trước xinap và được phát tán vào khe xinap qua kênh Canxi. Dopamin gắn với protein nhờ receptor và receptor này gắn với Dopamin làm thuyên giảm việc tạo ra Acetycholine và Dopamin. Khi thuốc ATK gắn với receptor gây ra hiện tượng ngược lại làm tăng Acetycholine và Dopamin. Hình ảnh trên còn cho thấy tác động của Anti-Dopaminergic: Alphamethyl–p-Tyrosine (AMPT) ức chế sự tái tạo Dopamin và Tetrabezaine làm ức chế phát tán Dopamin trước xinap vào khe làm tăng khả năng ngăn cản dẫn truyền thông tin. Tuy nhiên, giả thuyết này vẫn chưa được làm sáng tỏ trong một số trường hợp LĐM [47]. Hình 1.2. Giả thuyết tăng tính nhạy cảm Dopamin * Nguồn: theo Casey D.E., Gerlach J. (1988)[47]. 23 Độ nhạy cảm của Dopamin giữa động vật thực nghiệm diễn ra nhanh không tương quan với BN LĐM do sử dụng thuốc ATK diễn ra sau nhiều tháng. Dopamin D2 gây ra động tác định hình trên động vật, nhưng rất ít hoặc không làm trầm trọng thêm LĐM trên người. Động vật rất nhạy cảm sau liệu pháp Dopamin “desensitization”, nhưng BN LĐM lại không bị ảnh hưởng. Nghiên cứu chức năng của Dopamin chỉ ra sự tăng nhạy cảm của chúng ở BN LĐM. Số lượng receptor trong não BN LĐM không tăng thêm so với người không có LĐM. Ở người cao tuổi có LĐM thấy tăng về số lượng receptor Dopamin D2. Tăng nhạy cảm có thể góp phần làm giảm bớt các triệu chứng pakinson. Nhưng có một số trường hợp LĐM không thể phù hợp với giải thích của giả thuyết này. Vì vậy, cần phải nghiên cứu kỹ lưỡng hơn về giả thuyết tăng tính nhạy cảm với Dopamin D2 ở BN LĐM [39]. - Giả thuyết về ức chế receptor Dopamin: Theo Casey D.E. và Gerlach J. (1988) LĐM xảy ra khi phong toả hoặc giảm kích thích receptor Dopamin D2. LĐM xuất hiện ngay từ khi bắt đầu hoặc kết thúc quá trình sử dụng thuốc. Sự phong toả receptor D2 gây ra LĐM và cũng gây ra loạn trương lực cơ như hội chứng Parkinson và chứng đứng ngồi không yên. Giả thuyết này cũng phù hợp với người cao tuổi có LĐM. Sự thuyên giảm số lượng receptor Dopamin D2 trong não gây ra LĐM và Parkinson ở BN trong cùng một thời điểm [47]. Casey D.E. và Gerlach J. (1988) nghiên cứu tác động vào receptor Dopamin D1 gây thè lè lưỡi nhẹ ở khỉ khi sử dụng Haloperidol, trong khi đó Quinperole lại tác dụng chọn lọc vào receptor Dopamin D2 gây động tác định hình ở vùng miệng. Còn Apomorphine tác động mạnh vào cả receptor Dopamin D1 và D2 gây ra thè lè lưỡi và động tác định hình ở vùng miệng. Loạn động có thể do tác động của receptor D1 mà không có receptor D2. Sự thay đổi qua lại giữa receptor D1 và D2 có thể giải thích do tăng tính nhạy cảm của Parkinson cũng như LĐM ở người cao tuổi [47]. 24 Bridler R. và cs (2003) cho thấy thuốc ATK mới có ít LĐM hơn và là xu hướng điều trị trong tương lai. Một thông báo cho thấy một phụ nữ ở tuổi trung niên sau 6 tháng điều trị bằng Olanzapin thấy xuất hiện LĐM và khi được thay thế bằng Quetiapin thì các triệu chứng LĐM giảm đi đáng kể. Điều đó đã chứng minh rằng các loại thuốc ATK mới ít gây LĐM. Cơ chế được giải thích do ATK mới ít tác động lên receptor D2, mà có tác dụng chọn lọc lên receptor D3, D4 [40]. - Giả thuyết về GABA: GABA (Gamma – Aminobutiric axít) là chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu ở các neuron thần kinh và có vai trò tác động ức chế ngược. GABA được tổng hợp từ Glutamate bởi men Glutamic Axít Decarboxylase (GAD) và sự tham gia của Pyridoxin. Khi được giải phóng vào khe xinap GABA sẽ được tái hấp thủ trở lại neuron ở tiền xinap và các tế bào thần kinh đệm liền kề để sau đó được chuyển hóa tiếp. LĐM có sự kết hợp do giảm tính hoạt động của GABA ở thể vân. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có sự bất thường về chức năng GABA ở thể vân: một loại GABA từ phần trước thể vân tới nhánh bên của nhân bèo bị Dopamin ức chế và một loại GABA khác từ phần sau của thể vân xuống hệ lưới của liềm đen và nhánh trong của nhân bèo lại bị Dopamin kích thích Dopamin (hình 1.3). 25 Hình 1.3. Mối liên hệ giữa GABA và Dopaminergic ở liềm đen và thể vân * Nguồn: theoCasey D.E. và Gerlach J. (1988)[47]. Thuốc ATK tác động ở thể vân gây tăng hoạt tính GABA ở phần trước thể vân tới phần bên của nhân bèo. Khi sử dụng thuốc ATK kéo dài và thường xuyên có thể làm giảm hoạt tính GABA và xuất hiện LĐM. GABA ức chế dẫn truyền trong não, nhưng lại xuất hiện một loại GABA khác sẽ kích thích làm cho dẫn truyền được dễ dàng. Nghiên cứu trên động vật thấy tăng tính nhạy cảm của GABA ở nhánh trên nhân bèo xuất hiện hội chứng Parkinson, khi tiêm chất đối kháng với GABA ở nhánh trong nhân bèo và nhân đuôi gây ra tăng động. Tác động của thuốc ATK phụ thuộc vào sự cân bằng giữa 2 phần của GABA ở phần trước thể vân gây ra hội chứng Parkinson và ở phần sau thể vân gây ra tăng động. Điều đó đã giải thích việc cùng tồn tại của Parkinson và LĐM. Mối liên kết giữa sự suy giảm chức năng GABA ở thể vân - liềm đen và tăng động làm tăng thêm tính nhạy cảm của Receptor GABA ở liềm đen dưới tác động của thuốc ATK. Sự thuyên giảm của enzym Glutamate 26 Decarboxylase (GAD) và GABA được tạo ra ở liềm đen là 57%, ở nhân bèo là 26% và ở nhân dưới đồi là 32% liên quan đến suy giảm chức năng GABA trong thể vân và sự phát triển của LĐM [47]. 1.3.2.2. Giả thuyết về di truyền gen đa hình (Genetic Polymorphisms) Những yếu tố di truyền có thể gây ra LĐM. Các hình thái (polymorphisms) của gen di truyền “đánh lừa” receptor Dopamin có thể giải thích cho sự khác nhau về độ nhạy cảm với LĐM [122]. Ohmori O và cs. (1998) nghiên cứu 100 BN TTPL nhận thấy kiểu gen CYP2D6 * 10 có thể đóng một vai trò trong sự phát triển loan động muộn vừa hoặc nặng [103]. Theo Neppe V.M và cs (2016) ở BN TTPL có 3 hình thái gen của Dopamin: Dopamin 2 receptor (DRD2), Dopamin 3 receptor (DRD3) và gen Dopamin vận chuyển (SLC6A3). Trong đó DRD3 có vai trò rất quan trọng trong sinh học thần kinh và liên quan tới bệnh cảnh lâm sàng [102]. Rietschel M. và cs (2000) khảo sát ở 157 BN TTPL cao tuổi được sử dụng thuốc ATK kéo dài và có LĐM thấy tuổi cao là một yếu tố nguy cơ chính gây ra LĐM và không tìm thấy gen của receptor Dopamin D3 nhạy cảm với LĐM [107]. Garcia - Barcelo M.M. và cs. (2001) lại cho rằng gen thụ thể Dopamin D3 (DRD3) không có sự liên quan tới sự phát triển của LĐM ở BN TTPL tại Trung Quốc [65]. Steen V.M. và cs (1997) cho thấy thuốc ATK ức chế các receptor Dopamin - D2 gây ra LĐM. Sự biến dị gen của receptor Dopamin - D3 (DRD3) là yếu tố nguy cơ LĐM ở BN TTPL sử dụng thuốc ATK kéo dài. Có 22 - 24% các đồng hợp tử (homozygosity) là biến thể Ser9Gly (allele 2) của gen DRD3. Mối tương quan giữa tác dụng phụ nghiêm trọng và kiểu gen di truyền có thể giải thích sự kết nối giữa TTPL và đồng hợp tử của gen DRD3 [122]. 27 Joyce J.N. (2001) thấy các receptor D2 có ái lực cao ức chế gen của các receptor Dopamin D3 ở vùng Limbic. Cấu trúc của receptor D3 trong não làm thay đổi khái niệm về bệnh TTPL và Parkinson. Chức năng của receptor D3 là làm giảm tác dụng phụ do thuốc ATK gây ra. Các receptor D3 đã can thiệp vào thuốc điều trị TTPL nên không gây nguy cơ LĐM. Chúng là các chất chủ vận receptor D3 trong bệnh Parkinson mà các thụ thể D2 không thể cung cấp được [79]. Segman R. và cs (1999) thấy thuốc ATK cổ điển là chất đối kháng với receptor Dopamin và chiếm ở 1/5 số lượng. Kiểm tra các kiểu gen đa hình để thay Glycine trong gen của các receptor Dopamin D3 (DRD3) ở 53 BN TTPL có LĐM, 63 BN khác không có LĐM và ở 117 người bình thường kết quả cho thấy có sự khác biệt trong tần số các allele quan trọng ở BN TTPL có LĐM [118]. Basile V.S. và cs (1998) khảo sát vai trò gen của các receptor Dopamin D3 (DRD3) trong LĐM ở 112 BN TTPL (đánh giá bằng thang AIMS và xác định type gen đa hình DRD3). Thấy có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng LĐM giữa các type gen khác nhau. Và thấy các alleles của Glycine DRD3 có liên quan với thuốc ATK cổ điển gây ra LĐM (p<0,001). Điểm số trung bình của thang AIMS cao hơn ở BN đồng hợp tử của gen Glycine DRD3 [32]. Steen V.E (1997), Basile V.S (1998) đã xác định vai trò của các receptor Dopamin D3 trong phát sinh của LĐM [32], [122]. Tan E.C. và cs (2001), thấy yếu tố di truyền có liên quan đến bệnh sinh của LĐM và sự tương tác giữa Dopamin và Serotonin. Xác định gen đa hình T102C của receptor 5-HT2A gắn liền với BN TTPL có đáp ứng của Clozapin. Sự kết hợp của gen đa hình trong thụ thể 5-HT2A là một yếu tố nguy cơ LĐM do thuốc ATK ở BN TTPL. Biến thể di truyền của các receptor 5-HT2A và thuốc ATK gây ra LĐM trong TTPL [124]. 28 Matsumoto C. và cs (2004) thấy LĐM là hậu quả của sự thay đổi dẫn truyền thần kinh của hệ Dopaminergic. Các enzyme phân hủy Dopamin có liên quan đến tính nhạy cảm trong truyền thần kinh của hệ Dopaminergic trong hệ thần kinh trung ương gây ra LĐM do thuốc ATK. Gen đa hình Valine/Methionine của enzym COMT và enzym MAO - A, MAO - B ở BN TTPL được đánh giá bằng thang AIMS thấy không có sự khác biệt giữa các nhóm theo kiểu gen COMT, MAO-A và MAO-B và cũng không thấy sự khác biệt về tần số các alleles giữa BN LĐM và BN không LĐM [96]. 1.3.2.3. Một số giả thuyết khác - Những bất thường của receptor D2, receptor D3 và vận chuyển Dopamin (Dopamin tranferaza) (DAT) và những gen của chất MnsoD có một vai trò nhất định gây ra LĐM [32], [39]. - Các hình thái của gene DRD2, DRD3 Taql A và Taql B có liên quan đến một nhiễm sắc thể được tìm thấy trong LĐM [39], [118]. - Boke O. và cs (2007) thấy gene HTR2A liên quan đến LĐM sau khi điều trị bằng thuốc ATK cổ điển kéo dài ở BN TTPL nói tiếng Thổ Nhĩ Kỳ [36]. Theo Elkashef A. M., Richard Jed Wyatt R. J.(1999) LĐM liên quan đến các gốc tự do tạo ra thứ phát cho điều trị thuốc ATK. Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã được chứng minh về giả thuyết này. Những nghiên cứu này cho thấy các gốc tự do có thể tham gia vào quá trình sinh bệnh của LĐM và Vitamin E có thể có hiệu quả trong điều trị LĐM [58]. Nghiên cứu của Hayashi T. và cs (1998) thấy rằng sự rối loạn hoạt động chức năng hệ Cholinergic và Dopaminergic quá mức trong thể vân đã gây ra triệu chứng bồn chồn đứng ngồi không yên, Parkinson và LĐM [70]. 29 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ LOẠN ĐỘNG MUỘN DO SỬ DỤNG THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN KÉO DÀI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT 1.4.1. Điều trị bệnh tâm thần phân liệt bằng hoá dược 1.4.1.1. Nguyên tắc chung TTPL được chia làm nhiều thể bệnh khác nhau. Nhìn chung có thể sử dụng ATK cũ và mới để cải thiện các triệu chứng của bệnh TTPL [123]. Quá trình điều trị càng sớm thì khả năng đáp ứng điều trị của BN càng tốt. Đối với những BN đáp ứng với thuốc ATK kém có thể phối hợp với một vài loại thuốc, hoặc kết hợp với liệu pháp sốc điện hoặc cân nhắc sử dụng các ATK mới (không biệt định) cũng mang lại hiệu quả tốt. Theo Rodriguez J. P. (2006) điều trị bệnh TTPL dựa trên nguyên tắc đồng thời hai phương pháp sinh học tâm lý - xã hội, bao gồm việc sử dụng thuốc chống loạn thần, tâm lý trị liệu, phục hồi chức năng và chương trình tái hòa nhập. Uống thuốc chống loạn thần là nền tảng của điều trị TTPL [109]. 1.4.1.2 . Sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển để điều trị bệnh tâm thần phân liệt Theo Adams C.E. và cs (2014), Clorpromazin là 1 trong 3 loại thuốc thiết yếu trong danh mục thuốc của TCYTTG trong nhiều năm qua. Cùng với sự phát triển của các thuốc ATK mới, mặc dù có nhiều tác dụng phụ nhưng Clorpromazin vẫn được chỉ định rộng rãi cho BN TTPL, nhất là ở các nước đang phát triển và các nước nghèo. Các thuốc này vẫn phát huy được tác dụng điều trị và có chi phí thấp [22]. Chong Mian Yoon và cs (2004) nghiên cứu 2399 BN TTPL tại các nước Đông Á nhận thấy liều trung bình của thuốc chống loạn thần tương đương 675,3 ± 645,1 mg Clorpromazin quy đổi [51]. Ở Hoa Kỳ, theo báo cáo của cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm (FDA), trong năm 1976 có 21 triệu đơn thuốc chống loạn thần được sử dụng 30 và cho đến năm 1985 có 19 triệu đơn thuốc được sử dụng. Trong đó có 3 loại thuốc gồm Thioridazin, Haloperidol và Clorpromazin được sử dụng nhiều nhất (chiếm 66 - 69%) để điều trị tấn công và điều trị củng cố kéo dài. Tuy nhiên, người ta nhận thấy trong giai đoạn từ 1976 - 1985 việc sử dụng Clorpromazin có xu hướng giảm dần trong khi đó Haloperidol lại được sử dụng tăng dần. Haloperidol được sử dụng phổ biến và thường xuyên trong các cơ sở y tế công lập và tư nhân. Haloperidol là một ATK đa năng có tính an dịu trung bình, ở liều cao có tác dụng chống hoang tưởng, ảo giác, giảm lo âu thường được chỉ định trong các trạng thái kích động tâm thần vận động, hoang tưởng, ảo giác...[12]. Trong điều kiện ở Việt Nam hiện nay, rất nhiều loại thuốc ATK đã được sử dụng để điều trị tấn công và điều trị củng cố, duy trì trạng thái ổn định lâu dài cho các bệnh loạn thần nói chung và BN TTPL nói riêng, song một số nghiên cứu thống kê gần đây cho thấy chúng ta vẫn đang sử dụng chủ yếu là Haloperidol, Clorpromazin...[5]. Theo kết quả điều tra của Nguyễn Đăng Dung và cs (1995), trong số 202 BN TTPL điều trị nội trú tại Bệnh viện tâm thần Trung ương từ năm 1991 - 1995, số BN được chỉ định phối hợp Clorpromazin và Haloperidol chiếm tới 62,8% [2]. 1.4.1.3. Sử dụng thuốc an thần kinh mới (không biệt định) điều trị bệnh tâm thần phân liệt Tandon R. và Jibson M.D. (2003), cho thấy thuốc ATK mới có phổ rộng hơn, hiệu quả hơn cho các triệu chứng âm tính, nhận thức và cảm xúc, đồng thời còn giảm các triệu chứng ngoại tháp và LĐM. Do giảm bạch cầu hạt nên Clozapin được sử dụng rất thận trọng. Các thuốc ATK mới như Risperidon, Olanzapin và Quetiapin chiếm khoảng 70% số lượng thuốc ATK của Mỹ. Kết quả cho thấy Risperidon, Olanzapin, Quetiapin ít gây tác dụng phụ hơn có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh TTPL và ít xảy ra LĐM hơn các ATK cổ điển [125]. 31 Abidi S. và Bhaskara S.M. (2003), cho rằng điều quan trọng là cần phải điều tra và giám sát đều đặn việc điều trị bằng thuốc ATK mới đồng thời phải xác định và kiểm soát được các nguy cơ béo phì, tiểu đường và bệnh tim mạch do thuốc gây ra. Điều này sẽ quyết định việc điều trị thành công bệnh TTPL bằng hóa dược hay không. Điều kiện tiên quyết là phòng và chống hoặc làm giảm tỷ lệ mắc các bệnh liên quan đến tác dụng phụ của thuốc ATK mới gây ra là không thể phủ nhận được [21]. Nghiên cứu về giảm nguy cơ LĐM liên quan đến thuốc ATK mới của Correll C.U. và cs (2004), cho thấy thuốc ATK mới ít gây LĐM hơn so với thuốc ATK cổ điển. Nghiên cứu đã tiến hành ở 2.769 BN TTPL được điều trị bằng Risperidon (n=1235), Olanzapin (n=610), Quetiapin (n=386), Amisulprid (n=331) và Ziprasidon (n=207). Thời gian điều trị trung bình là từ 263 - 306 ngày. Kết quả cho thấy thuốc ATK mới làm giảm nguy cơ LĐM rõ so với thuốc ATK cổ điển. Theo Strange P.G (2001) các ATK mới và cũ đều cải thiện triệu chứng lâm sàng của TTPL, nhung ATK mới thường không gây triệu chứng ngoại tháp [49]. Amamou B. và cs (2016) nhận thấy với liều Clozapin 250mg/ngày cải thiện đáng kể LĐM từ tuần thứ 5 của đợt điều trị [25]. Theo Eberhard và các tác giả khác (2006) thì hiệu quả điều trị LĐM bằng Clozapin và thuốc ATK mới khác: Sertidol, Quetiapin, Olanzapin và Risperidon thấy có tác dụng tốt [56], [120]. - Risperidon: Bai Y. M. và cs (2003), trong một nghiên cứu mở ở 22 BN TTPL, điều trị nội trú với liều Risperidon trung bình 6 mg/ngày, cải thiện rõ rệt LĐM sau một năm điều trị [28]. Jeste D.V. và cs (2000) nhận thấy LĐM thường xảy ra ở tuổi trung niên và người già (người già cao gấp 5 đến 6 lần ở người trẻ) Các ATK mới 32 làm giảm hội chứng ngoại tháp cũng như LĐM. Risperidon liều thấp làm giảm tỷ lệ LĐM giảm đáng kể [78]. - Olanzapin: Tollefson G.D. và cs (1997) khảo sát 1.714 BN TTPL bằng thang AIMS để so sánh tỷ lệ LĐM giữa Olanzapin (n=707) và Haloperidol (n=197), các tác giả thấy nhóm sử dụng thuốc Olanzapin và nhóm sử dụng thuốc Haloperidol có điểm số thang AIMS = 0. Sau 237 ngày sử dụng thuốc thấy nhóm sử dụng Olanzapin có 50 BN (7,1%) bị LĐM và nhóm sử dụng Haloperidol có 32 BN (16,2%) có điểm số thang AIMS > 3. Sử dụng thuốc dài ngày hơn thì điểm số của 2 nhóm càng khác biệt rõ và các tác giả đi đến kết luận là càng sử dụng thuốc lâu dài thì LĐM của nhóm sử dụng Haloperidol càng nhiều hơn so với nhóm sử dụng Olanzapin [126]. - Quetiapin: Quetiapin là thuốc chống loạn thần không biệt định mới nhất được Tổ chức Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) công nhận và đưa vào sử dụng trong lâm sàng. Ít có khảo sát liên quan giữa Quetiapin và loạn vận động muộn. Cho đến nay, chưa thấy có báo cáo nào về các trường hợp bị loạn trương lực cơ, hội chứng Parkinson và tình trạng bồn chồn, đứng ngồi không yên khi kết hợp với Quetiapin [108]. 1.4.2. Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 1.4.2.1. Điều trị loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt Điều trị LĐM trước hết phải giảm liều thuốc ATK dần dần từ liều cao đến liều điều trị duy trì lâu dài hoặc nếu cần phải ngừng thuốc thì các triệu chứng LĐM sẽ giảm dần. Theo James R.B. và cs (2015), việc đầu tiên để ngăn ngừa LĐM cần sử dụng thuốc ATK từ liều nhỏ và tăng dần đến khi đạt được hiệu quả điều trị và duy trì liều này trong một thời gian nhất định để bệnh ổn định. Nếu đã có 33 chẩn đoán xác định là LĐM thì lập tức phải giảm dần liều thuốc hoặc dừng thuốc ATK, nhưng phải cân nhắc thận trọng với những nguy cơ làm trầm trọng thêm các bệnh loạn thần hiện có. Nếu phải dừng thuốc ATK hoàn toàn thì nên chọn thuốc ATK khác có tính kháng Dopamin thấp để duy trì điều trị cho BN. Các thuốc ATK mới có tác dụng phong toả chọn lọc receptor Dopamin D2 hoặc receptor Serotonin tại một số bộ phận của não như hệ trung não - hồi viền (Meso - Limbic) có tác dụng kiểm soát các triệu chứng loạn thần đồng thời làm giảm nguy cơ LĐM, nhưng không có tác dụng với các recptor Dopamin D1 và D2 nói chung [39]. Bhidayasiri R. và cs (2013) tổng hợp các công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị LĐM khuyến nghị lựa chọn thuốc thứ nhất là Clonazepam và Ginkgo biloba, tiếp theo là Amantadin, Tetrabenazin, Galantamin, Eicosapentaenoic axit, và một so thuốc như Acetazolamid, Bromocriptin, Thiamin, Baclofen, Vitamin E, Vitamin B6, Selegilin, Clozapin, Olanzapin, Melatonin, Nifedipin, Sulpirid… [34]. Theo Van Harten P.N. và cs (1998), nghiên cứu ở 133 BN (112 BN TTPL – 84,2%) điều trị chủ yếu bằng Clorpromazin (717 ± 748 mg/ngày có phối hợp trên lâm sàng với các thuốc khác Benzodiazepin (18%), chống trầm cảm 4,5%, Lithium (10,5%)... Thấy tỷ lệ LĐM là 36,1% [129]. Elliott K.J. và cs (1994) nhận thấy LĐM xảy ra ở 15 - 30% BN sử dụng thuốc ATK, những BN giảm liều thuốc ATK thì sự gia tăng LĐM không đáng kể [59]. Margolese H. và cs (2005) xem xét tỷ lệ mắc LĐM từ tháng 1 năm 1965 đến ngày 31 tháng 1 năm 2004, thông qua việc tổng hợp các công trình nghiên cứu về LĐM ở BN TTPL được điều trị bằng thuốc ATK mới như Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Ziprasidon và Aripiprazol đã kết luận rằng liệu pháp sử dụng thuốc ATK mới ít gây LĐM và làm thuyên giảm các triệu chứng LĐM [95]. 34 Nelson M.W. và cs (2003) cho thấy LĐM là tác dụng phụ có nguy cơ tiến triển không hồi phục do sử dụng thuốc ATK cổ điển. Quetiapin là một thuốc ATK mới ức chế receptor Dopamin giống như Clozapin. Các tác giả nghiên cứu điều trị bằng Quetiapin trong 10 tuần và đánh giá bằng thang AIMS thấy điểm số giảm từ 11 xuống 3 điểm. Các tác giả kết luận Quetiapin có tác dụng điều trị LĐM, nhưng cơ chế tác động của nó thì chưa được làm rõ [101]. Theo một số tác giả căn nguyên của bệnh TTPL còn chưa rõ ràng, bên cạnh đó còn thiếu các tiêu chuẩn lâm sàng, cận lâm sàng khách quan để chẩn đoán bệnh [13]. Vì vậy các BN TTPL có LĐM phải cần điều trị làm giảm triệu chứng của TTPL và LĐM trên lâm sàng. 1.4.2.2. Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh cổ điển bằng kết hợp giữa thuốc Clozapin với Vitamin E - Clozapin: Clozapin được công ty dược phẩm Sandos (Hoa Kỳ) nghiên cứu và bào chế ra vào năm 1961 và được giới thiệu tại Châu Âu năm 1971, được nhà sản xuất đưa vào thử nghiệm năm 1975. Tới năm 1990 đưa vào sử dụng rộng rãi điều trị các bệnh loạn thần. Clozapin được chỉ định điều trị TTPL, mất ngủ kéo dài, rối loạn cảm xúc lưỡng cực, các rối loạn hoang tưởng dai dẳng...Đặc biệt Clozapin có hiệu quả tốt điều trị đối với những BN loạn thần không dung nạp thuốc, kháng thuốc, có ý tưởng và hành vi tự sát... [3], [125]. Vào năm 1989, khi một số nghiên cứu chỉ ra rằng Clozapin tác dụng hiệu quả hơn bất cứ loại ATK nào trong điều trị TTPL, cục an toàn dược phẩm thực phẩm Hoa Kì (FDA) đã phê duyệt cho sử dụng. Năm 2002 FDA cho phép sử dụng Clozapin ở BN TTPL có ý tưởng, hành vi tự sát góp phần làm giảm nguy cơ tự sát, TTPL kháng thuốc [7]. Sau khi uống Clozapin được hấp thu gần như hoàn toàn (90 - 95%) dù uống khi đói hay no. Thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tương sau 1 - 6 35 giờ. Khoảng 97% Clozapin liên kết với protein huyết tương và Clozapin được chuyển hoá ở gan. Tác giả cho biết thời gian bán thải trung bình là 8 giờ sau lần uống duy nhất, nhưng uống thuốc 2 lần/ngày thì thời gian bán thải là 12 giờ. Clozapin được thải chủ yếu bằng đường thận (50%) và đường mật (40%). Thuốc Clozapin được chỉ định chủ yếu ở BN TTPL mạn tính, TTPL thể đáp ứng kém trị, TTPL kháng thuốc ATK cổ điển hoặc các BN không dung nạp các thuốc các thuốc ATK cổ điển [7]. Thuốc Clozapin có một số tác dụng phụ như: giảm bạch cầu hạt, táo bón, tăng tiết nước bọt, run, tăng cân, hạ huyết áp tư thế… [7]. Liều khởi đầu 25 mg/ngày đầu tiên, tăng liều từ từ từng 25 mg/ngày cho đến khi quan sát được tác dụng điều trị, liều tối đa: 600 mg – 900 mg/ngày, liều duy trì: 150 mg – 300 mg/ngày [7]. Clozapin có tác dụng với các nhóm thụ thể Dopamin khác nhau, nhưng mạnh nhất là D4 và ái lực kém với D2. Clozapin có hoạt tính mạnh hơn trên các thụ thể Limbic so với thụ thể Dopaminergic ở thể vân. Vì vậy nó không gây ra các triệu chứng ngoại tháp. Clozapin ít gây ra sự tăng Prolactin, Clozapin cũng có tác dụng đáp ứng kém Adrenergic, đáp ứng kém Cholin, đáp ứng kém Histamin và đáp ứng kém Serotonin [7]. Theo Egan M. F. và cs (1997), thuốc Clozapin cho thấy có tác dụng điều trị tốt trong LĐM, có một số cơ chế có thể giải thích tác dụng điều trị LĐM của Clozapin: - Tác dụng ngay lập tức của Clozapin đối với LĐM cho thấy một tác dụng ức chế các thụ cảm thể phụ của Dopamin tương tự như thuốc ATK cổ điển. - Sự cải thiện lâu dài khi điều trị bằng Clozapin đối với LĐM có thể là do một cơ chế thụ động, trong đó các thuốc ATK cổ điển đã được thay thế bằng Clozapin nên các triệu chứng LĐM hết dần theo thời gian [57]. 36 Egan M. F. và cs (1997) cũng tổng hợp một số công trình nghiên cứu khoa học về điều trị LĐM bằng Clozapin như [57]: Cole J.O. và cs (1980) nghiên cứu mở điều trị LĐM bằng Clozapin liều 100 – 500 mg/ngày trong 12 tuần hoặc kéo dài hơn kết quả cải thiện đáng kể LĐM chủ yếu sau > 12 tuần . Lieberman J.A. và cs (1991) nghiên cứu mở điều trị LĐM bằng Clozapin liều trung bình 468 mg/ngày trong 36 tháng kết quả cải thiện ít nhất 50% ở 43% BN. Như vậy Clozapin mang lại hy vọng lớn cho những BN bị tác dụng phụ từ thuốc ATK cổ điển như LĐM [116]. Tuy nhiên khi sử dụng Clozapin ở liều cao và kéo dài có thể gây ra LĐM, nhưng tỉ lệ này rất thấp và mức độ không nghiêm trọng. Do vậy Clozapin được khuyến cáo như là một loại thuốc điều trị LĐM [21]. James R.B. và Brain B. (2015) thấy các thuốc ATK mới có thể kiểm soát được các rối loạn tâm thần và làm giảm nguy cơ LĐM. Đặc biệt là Clozapin đã được khuyến cáo như là một thuốc điều trị cho BN có triệu chứng LĐM và đồng thời cũng đáp ứng được các yêu cầu của thuốc chống loạn thần [39]. Theo Scott W.W và cs. (2010) bệnh TTPL điều trị ATK cổ điển và mới đều gây ra LĐM. Tỉ lệ LĐM nhóm phối hợp ATK cổ điển và mới cao hơn nhóm đơn thuần sử dụng ATK cổ điển. Trong nhóm ATK mới Clozapin gây LĐM ít nhất (7/55 trường hợp so với 15/93 sử dụng ATK mới khác) [136]. - Vitamin E: Vitamin E là chất chống oxy hóa hòa tan trong lipid được đề xuất để điều trị loạn động muộn, những nghiên cứu đánh giá tác dụng điều trị LĐM của Vitamin E với liều lượng từ 600 – 1600 UI/ ngày [97]. Gần đây trong các thử nghiệm lâm sàng với phương pháp mù đôi, có so sánh với nhóm giả dược trong điều trị LĐM bằng Vitamin E của các tác giả 37 Egan M.F. và cs (1997) cho thấy điều trị LĐM bằng Vitamin E (liều trung bình 400 - 1600 UI/ngày) thấy các triệu chứng trên lâm sàng của LĐM thuyên giảm rõ rệt [57]. Các tác giả như Adler L.A. và cs (1998), Dorfman-Etrog P. và cs (1999) nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng LĐM và hiệu quả điều trị bằng Vitamin E cho kết quả khả quan và có một giá trị nhất định. Các tác giả kết luận có thể điều trị hỗ trợ các BN LĐM bằng thuốc ATK không biệt định kết hợp với Vitamin E [23], [55]. Theo Elkashef A. M. và Wyatt R.J. (1999) các gốc tự do có thể tham gia vào quá trình sinh bệnh của LĐM và Vitamin E có có hiệu quả trong điều trị rối loạn này [58]. Theo giả thuyết thoái hóa thần kinh, LĐM có thể liên quan đến, hoặc gây ra bởi tổn thương thần kinh trong hạch nền, tổn thương thần kinh làm ảnh hưởng tới chức năng Gamma - AminoButyric axit (GABA) ở cơ sở hạch. Về lý thuyết, các nơ-ron bị tổn thương này sẽ được giải phóng dẫn đến tình trạng thừa Dopamin các hạch cơ sở. Những thay đổi sinh hóa thần kinh từ việc điều trị bằng thuốc ATK tạo ra gốc tự do từ sự chuyển hóa Dopamin gia tăng. Dopamin chủ yếu được chuyển hóa qua quá trình oxy hóa bởi Monoamine oxidase đến 3,4-Dihydroxyphenyl - Axetic axit (DOPAC). Phản ứng này tạo ra Hydrogen Peroxide (H2O2). Dopamin cũng được chuyển hóa bằng quá trình oxy hóa tạo ra gốc tự do Superoxit (O2). Hydrogen Peroxide có thể phản ứng thêm với ion sắt hoặc đồng để tạo ra Hydroxyl gốc (OH), là chất độc nhất của các gốc tự do. Tăng Dopamin do thuốc ATK có thể dẫn đến việc sản xuất quá mức những chất tiềm năng này làm hỏng các gốc tự do. Tại một số điểm, một ngưỡng có thể đạt được và hệ thống phòng chống oxy hóa (bao gồm Catalase, Superoxide Dismutase (SOD) và Enzyme Glutathione phức hợp Peroxidase/ Reductase cũng như chất chống oxy hoá như Vitamin E) sẽ bị suy yếu. Cuối cùng, quá trình này có thể dẫn đến sự không ổn định nơ-ron thần kinh và có thể làm chết tế bào. 38 Nhóm tác giả này cũng tổng hợp một số công trình nghiên cứu về điều trị LĐM bằng Vitamin E như: Lohr J.B. và cs (1988) nghiên cứu mù đôi chéo15 BN TTPL bị LĐM 2,6 ± 1,9 năm điều trị bằng Vitamin E liều 1200 UI/ngày trong 6 tuần, kết quả thuyên giảm trung bình 43%, trong đó 7 BN thuyên giảm > 50% [94]. Adler L. và cs (1993) nghiên cứu mù đôi song song tương đồng 28 BN TTPL bị LĐM (trong đó (9 BN bị > 5 năm, 4BN bị < 5 năm) điều trị bằng Vitamin E liều 1600UI/ngày trong 8 - 12 tuần, kết quả LĐM thuyên giảm đáng kể [23]. Dabiri L.M. và cs (1993) nghiên cứu mù đôi song song tương đồng 11 BN TTPL bị LĐM 14 năm điều trị bằng Vitamin E liều 1200 UI/ngày trong 10 tuần, kết quả LĐM thuyên giảm đáng kể trung bình 36%. 1.4.2.3. Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh bằng kết hợp với các loại Vitamin khác - Vitamin B6: Vitamin B6 đang được nhiều tác giả nghiên cứu và đa số đều nhận thấy Vitamin B6 có hiệu quả rất tốt với LĐM [92]. Theo Lerner PP. và cs (2015) Vitamin B6 đóng vai trò trên 5 trong 9 các cơ chế có thể gây LĐM. Hơn thế ở BN TTPL có LĐM có nồng độ Pyrodoxyl – 5 - Phosphat thấp hơn ở người không có LĐM. Nghiên cứu trên 65 BN có LĐM điều trị bằng Vitamin B6 ở liều 400 mg/ngày và 1200 mg/ngày thấy có hiệu quả tốt và an toàn. Hơn thế có thể điều trị LĐM bằng Vitamin B6 ở liều 1200 mg/ngày kéo dài [91]. - Các loại Vitamin khác: Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy một số Vitamin có tác dụng hỗ trợ làm thuyên giảm các triệu chứng LĐM ở các mức độ khác nhau khi sử dụng liều cao kéo dài, đặc biệt là các Vitamin này có thể sử dụng phối hợp với các thuốc ATK (như Mutivitamin, Vitamin nhóm B 6, Vitamin C... ). 39 Tuy nhiên, các tác giả chưa đưa ra được những con số cụ th ể về sự thuyên giảm của các triệu chứng LĐM [39], [74]. Alimi M., Gaillard P.và cs (2013) đã tìm kiếm cơ sở dữ liệu MEDLINE (1997 - 2011) về nghiên cứu thực nghiệm điều trị LĐM nhận thấy có bốn loại thuốc có hiệu quả với LĐM là Vitamin B6, Ginkgo Biloba, các chuỗi nhánh Axit amin, và Piracetam [24]. 1.4.2.4. Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh bằng các thuốc kháng động kinh và thuốc chỉnh khí sắc Các thuốc kháng động kinh và chỉnh khí sắc như: các Valproat, Garbapentin, Levetiracetam... đều có thể làm giảm các triệu chứng của LĐM [39]. - Axít Valproic: Theo Kaufman D.M. (2007) cho rằng thuốc Valproate (Depakin) là thuốc kháng động kinh có tác dụng tốt trong điều trị LĐM [84]. Theo Schwart C. và cs (2008) sử dụng Valproate trong kết hợp điều trị bệnh TTPL thấy LĐM thuyên giảm rõ rệt [117]. - Garbapentin: Garbapentin là thuốc kháng động kinh nhưng có hiệu quả điều trị LĐM. Theo Hardoy M.C và cs (2003) điều trị 25 BN LĐM có điểm AIMS 47,5 ± 18,2 % bằng Garbapentin thấy rằng 35% cải thiện triệu chứng LĐM sau một năm [69] 1.4.2.5 . Điều trị loạn động muộn do thuốc an thần kinh kéo dài bằng các thuốc khác - Nhóm Benzodiazepin: Nhiều nghiên cứu đã sử dụng liều cao các thuốc bình thần - giải lo âu như: Benzodiazepin, Lorazepam, Diazepam hoặc Clozepam... có thể làm giảm các triệu chứng của LĐM và mang lại kết quả tốt trong điều trị phối hợp [84], [39]. 40 - Melatonin: Melatonin là chất được tìm thấy ở tuyến tùng nằm trong não có tác dụng điều hoà nhịp thức - ngủ tự nhiên hay còn gọi là nhịp 24 giờ của cơ thể, giúp cho dễ ngủ, đem lại giấc ngủ tự nhiên không uể oải khi thức dậy. Melatonin sản xuất trong tuyến tùng là chủ yếu. Ban đêm nó được giải phóng vào máu nên Melatonin đóng vai trò trong điều hoà giấc ngủ. Melatonin được nhiều tác giả cho rằng có khả năng làm thuyên giảm các triệu chứng của LĐM [39], [91], [123]. Cũng theo các tác giả trên tiến hành nghiên cứu mù đôi nhóm sử dụng Melatonin với liều 10mg và nhóm sử dụng placebo sau thời gian 6 tuần thấy các triệu chứng của LĐM giảm 23,8%, so với nhóm placebo chỉ giảm có 8,4% [39]. - Các thuốc khác: Amatadin, Clonazepam, Propranolon, Piracetam, Tretrabenazin, Ginko Biloba... đều có hiệu quả trong điều trị LĐM [91] Các thuốc: GABA - Agonist đối vận Cholilergic như (Cholin, Lexithyl), Physostigmin, Papaverin, thuốc chẹn canxi đều có thể sử dụng điều trị LĐM nhưng kết quả còn hạn chế [71], [74], [121]. Soares K.W. và cs (2004) cho thấy LĐM là rối loạn vận động làm biến dạng ở vùng miệng - mặt (orofacial) do sử dụng thuốc ATK. Để điều trị LĐM đối với những người không thể dừng thuốc ATK hoặc thay đổi liều hoặc sử dụng. Các thuốc chẹn kênh Canxi như Diltiazem, Nifedipin...thấy có thể tin tưởng để điều trị LĐM do thuốc ATK gây ra [121]. 1.4.3. Dự phòng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 1.4.3.1. Dự phòng LĐM theo Soares K.W. và cs (2004) Việc dự phòng LĐM là quan trọng, tiến hành theo các bước: Bước 1: Xác định những người có nguy cơ cao xảy ra LĐM như tuổi cao, nữ giới, sử dụng thuốc ATK kéo dài... 41 Bước 2: Phát hiện sớm những thay đổi ở những động tác cử động thường ngày (phát hiện sớm triệu chứng LĐM). Bước 3: Điều trị tích cực LĐM [121]. 1.4.3.2. Dự phòng loạn động muộn theo DSM-IV (1994) Các nhà tâm thần học hàng đầu của Mỹ đã đưa ra những hướng dẫn dự phòng LĐM như [26]: - ATK phải có chỉ định chặt chẽ, đúng với từng trường hợp. - Chú ý đặc biệt với những BN có nguy cơ cao như: người trên 50 tuổi, nữ giới... - Tác dụng kháng Dopamin của thuốc ATK có thể hạn chế khi sử dụng: + Liều thuốc ATK thấp nhất có thể được. + Liệu trình điều trị ngắn nhất có thể. + Tăng khoảng thời gian uống thuốc. + Điều trị chống loạn thần bằng thuốc ATK có tác dụng kháng Dopamin thấp như Clozapin, Risperidol... và phối hợp thuốc ATK với các thuốc giải lo âu như: Bezodiazepin. - Nên sử dụng thuốc ATK có tác dụng chậm. - Tránh hội chứng ngoại tháp, nếu có thì phải điều trị càng sớm càng tốt. - Có thể tăng ngày nghỉ thuốc. 42 1.4.3.3. Quy trình quản lý và điều trị loạn động muộn Chẩn đoán LĐM Thường xuyên thông báo về việc sử dụng ATK Giảm liều thuốc ATK và thuốc kháng Cholinergic Thay bằng thuốc ATK không điển hình và dừng thuốc kháng Cholinergic Triệu chứng tâm thần nặng lên Clozapin Xóa loạn động Triệu chứng tâm thần ổn định Điều trị các triệu chứng kèm theo bằng (Vitamin B6, Ginkgo Biloba, Piracetam, nhánh chuỗi Axitamin) Tetrabenazine hoặc Clozapin Hình 1.4. Quy trình quản lý và điều trị loạn động muộn * Nguồn: theo Michaël A.M.(2011)[97]: 43 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu - Nghiên cứu gồm 63 bệnh nhân tâm thần phân liệt và được khám và chẩn đoán có loạn động muộn đều đã được điều trị bằng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài. - Bệnh nhân tâm thần phân liệt được chẩn đoán theo tiêu chuẩn ICD-10 (1992) và chẩn đoán loạn động muộn theo tiêu chuẩn chẩn đoán của DSM-IV (1994), tham chiếu DSM-V (2013). Bệnh nhân được điều trị nội trú tại Bệnh viện Tâm thần thành phố Hải Phòng trong khoảng thời gian từ tháng 7 năm 2012 đến tháng 03 năm 2014. - 63 bệnh nhân tâm thần phân liệt có loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài (42 nữ, 21 nam); ở nữ giới có tuổi thấp nhất 31 và cao nhất 80 và ở nam giới có thấp nhất 33 và cao nhất 56. 2.1.2. Phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu - 63 bệnh nhân nghiên cứu được phân chia ngẫu nhiên làm 2 nhóm bằng cách rút thăm. Bệnh nhân được ngừng sử dụng an thần kinh cổ điển và thuốc tiếp tục được sử dụng trong nghiên cứu loạn động muộn bao gồm 2 loại thuốc Clozapin và Vitamin E như sau: + Nhóm 1: gồm 30 bệnh nhân tâm thần phân liệt đã được điều trị kéo dài bằng thuốc an thần kinh cổ điển và có triệu chứng loạn động muộn hiện tại tiếp tục điều trị bằng Clozapin kết hợp với Vitamin E. + Nhóm 2: gồm 33 bệnh nhân tâm thần phân liệt đã được điều trị kéo dài bằng thuốc an thần kinh cổ điển và có triệu chứng loạn động muộn hiện tại tiếp tục điều trị đơn thuần bằng Clozapin. 44 2.1.3. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu 2.1.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt theo ICD-10 (1992) Bệnh nhân được chọn lựa phải đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ICD-10F (1992) theo TCYTTG từ F20-F29 [17]: - Tiêu chuẩn lâm sàng: a- Tư duy vang thành tiếng, tư duy bị áp đặt, tư duy bị đánh cắp, tư duy bị phát thanh. b- Các hoang tưởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động có liên quan rõ rệt với vận động cơ thể hay các chi hoặc có liên quan đến những ý nghĩ, hành vi hay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tưởng. c- Các ảo thanh bình phẩm thường xuyên về hành vi của người bệnh hay thảo luận với nhau về bệnh nhân hoặc các ảo thanh khác xuất phát từ một bộ phận nào đó của cơ thể. d- Các loại hoang tưởng dai dẳng khác không thích hợp về văn hoá và hoàn toàn không thể có được như tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc những khả năng và quyền lực siêu nhiên (khả năng điều khiển thời tiết hoặc đang tiếp xúc với người của thế giới khác... ) e- Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua hay chưa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc kèm theo ý tưởng quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần, nhiều tháng. f- Tư duy gián đoạn hay thêm từ khi nói đưa đến tư duy không liên quan, lời nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt. g- Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ định, không nói hay sững sờ. h- Các triệu chứng âm tính: vô cảm rõ rệt, tư duy nghèo nàn, cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp đưa đến cách ly xã hội, hiệu suất lao động giảm sút, 45 các triệu chứng âm tính nói trên không do trầm cảm hay thuốc an thần kinh gây ra. i- Biến đổi thương xuyên và có ý nghĩa về chất lượng toàn diện của tập tính cá nhân như là mất thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ mê mải suy nghĩ về bản thân và cách ly xã hội. - Yêu cầu chẩn đoán tâm thần phân liệt phải có: + Một triệu chứng rất rõ hoặc hai triệu chứng nếu không rõ thuộc vào nhóm từ a đến d hoặc ít nhất là hai triệu chứng thuộc trong các nhóm từ e đến i. + Các triệu chứng trên phải tồn tại trong thời gian ít nhất là 1 tháng. + Không được chẩn đoán xác định nếu bệnh nhân có các triệu chứng trầm cảm hay hưng cảm mở rộng xuất hiện trước các triệu chứng phân liệt cũng như không có các bệnh tổn thương não, động kinh, bệnh nhân đang trong trạng thái nhiễm độc ma tuý [17]. 2.1.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn theo DSM-IV (1994) Tất cả bệnh nhân tâm thần phân liệt được chọn lựa phải đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn của DSM-IV (1994) mục 333.82 và tham khảo tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn của DSM-V (2013) mục 333.72, 333.85 và 333.99 [26], [27]. Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh bao gồm: A. Các động tác không tự chủ của lưỡi, hàm dưới, thân mình và các chi có liên quan tới việc sử dụng thuốc an thần kinh. B. Các động tác không tự chủ xuất hiện trong giai đoạn ít nhất 4 tuần, có thể gồm các kiểu sau: 1. Các động tác múa giật (Choreiform) nhanh, giật cục, không lặp lại. 2. Các động tác múa vờn (Athetosis): Chậm, uốn éo, liên tục. 3. Các động tác có nhịp điều (mang tính chất định hình) 46 C. Các động tác ở tiêu chuẩn A và B xuất hiện sau khi đang sử dụng thuốc an thần kinh hoặc sau trong 4 tuần khi sử dụng thuốc (hoặc 8 tuần sau khi sử dụng thuốc an thần kinh chậm). D. Đã sử dụng thuốc an thần kinh ít nhất 3 tháng (1 tháng nếu ở người lớn 60 tuổi). E. Các triệu chứng giống loạn động muộn không phải do các bệnh thần kinh hay bệnh nội khoa khác gây ra như bệnh Huntinton, Syndeham Chorea, loạn động tự phát, cường giáp trạng, bệnh Wilson, bệnh về răng hoặc sử dụng các thuốc có thể gây loạn động muộn: L - Dopa, Bromocriptin... bằng chứng để coi các triệu chứng trên là do các bệnh đó là: Các triệu chứng đó xuất hiện trước khi sử dụng thuốc an thần kinh, các dấu hiệu thần kinh khu trú không cắt nghĩa được. F. Các triệu chứng loạn động phải khác các rối loạn vận động cấp tính gây ra do sử dụng thuốc an thần kinh như tăng trương lực cơ cấp, bồn chồn cấp. 2.1.3.3. Tiêu chuẩn loại trừ Không đưa vào nhóm nghiên cứu những bệnh nhân loạn động muộn nhưng đang trong các tình trạng như sau: - Đang có thai hoặc cho con bú. - Đang có các bệnh cơ thể nặng, được phát hiện qua thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng. - Đang có tiền sử dị ứng với các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu. - Loạn động muộn do sử dụng kết hợp với các thuốc an thần kinh mới khác sẽ được loại ra khỏi nghiên cứu. 47 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu - Sử dụng phương pháp tiến cứu mô tả cắt ngang có theo dõi. Mô tả diễn biến lâm sàng và nghiên cứu dọc theo dõi quá trình điều trị loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài. - Sử dụng phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có can thiệp để nhận xét hiệu quả điều trị loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng an thần kinh kéo dài bằng Clozapin và Vitamin E. - Thiết kế bệnh án nghiên cứu chặt chẽ nhằm thu thập đầy đủ các thông tin cần thiết về đặc điểm lâm sàng và mô tả diễn biến của các triệu chứng lâm sàng dưới tác dụng của thuốc điều trị Clozapin và Vitamin E cho từng bệnh nhân loạn động muộn. 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu Với nghiên cứu này chúng tôi áp dụng “ước tính tỷ lệ trong một quần thể” theo công thức: n Z12  / 2 p (1  p ) 2 n: Cỡ mẫu nhỏ nhất phải có. : Mức ý nghĩa thống kê khi  = 0,05 độ tin cậy 95% thì khi đó hệ số tin cậy Z1 - /2 = 1,96. p = 0,054 là tỷ lệ loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt người lớn điều trị bằng Haloperidol theo Correll C.U. và cs (2004) [49]. Do ở Việt Nam chưa có nghiên cứu đưa ra tỷ lệ loạn động muộn. : Khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu được từ mẫu nghiên cứu và tỷ lệ của quần thể nghiên cứu trước. Ở đây chọn  = 0,06. Thay số vào công thức trên cho thấy: 48 n = 1,962x {0,054.(1 – 0,054)}/ 0,062 = 54,51 Như vậy trên số bệnh nhân cần thiết cho nghiên cứu là n = 55 bệnh nhân. Trong nghiên cứu của chúng tôi lấy 63 bệnh nhân. 2.2.3. Công cụ đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 2.2.3.1. Đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị bệnh tâm thần phân liệt Dựa vào các tư liệu sau: - Bệnh án nghiên cứu chi tiết, đáp ứng mục tiêu nghiên cứu. - Bảng phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10, phần F về các rối loạn tâm thần và hành vi (ICD-10F) năm 1992. - Thang đánh giá tâm thần tối thiểu BPRS của Overall J.E., Gorham D.R. và cs (1962 và 1988) trong theo dõi diễn biến bệnh tâm thần phân liệt. 2.2.3.2. Đánh giá lâm sàng và kết quả điều trị trên lâm sàng loạn động muộn Dựa vào các tư liệu sau: - Theo dõi các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển lâu dài theo tiêu chuẩn chẩn đoán của DSM-IV năm 1994 ở mục 333.82 và có tham khảo tiêu chuẩn chẩn đoán của DSM-V năm 2013 ở mục 333.72, 333.85 và 333.99. - Theo dõi diễn biến lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển lâu dài bằng thang AIMS (Abnormal Ivoluntary Movement Scale). Thang đánh giá động tác không tự chủ bất thường. - Theo dõi diễn biến lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển lâu dài bằng thang DISCUS (Dyskinesia Identification System Condensed User Scale). Thang sử dụng hệ thống nhận dạng loạn động muộn cô đọng. 49 2.2.4. Nghiên cứu lâm sàng loạn động muộn trên bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài 2.2.4.1. Thu thập thông tin bao gồm - Phỏng vấn trực tiếp người bệnh và người nhà của bệnh nhân Mục đích nhằm thu thập các thông tin về tiền sử của người bệnh như: + Quá trình mẹ mang thai có gặp các va đập, chấn thương, nhiễm khuẩn, đe dọa sảy thai và các stress tâm lý? + Quá trình phát triển của thai nhi có bình thường? có dị tật bẩm sinh? + Các can thiệp sản khoa và các tai biến khi sinh như: đẻ thiếu tháng, mổ đẻ, bị ngạt, bị sặc nước ối, can thiệp bằng Forceps, giác hút... + Quá trình phát triển cơ thể, tâm thần và nhân cách khi ở tuổi nhũ nhi, nhà trẻ, mẫu giáo... + Quá trình phát triển cơ thể và tâm thần khi còn học phổ thông. + Các bệnh lý về cơ thể và tâm thần đã mắc phải trong quá trình sống. - Các sang chấn tâm lý đã trải qua, các chấn thương sọ não và vấn đề lạm dụng ma tuý, rượu... - Tiền sử gia đình về các bệnh tâm thần. - Khai thác bệnh sử của bệnh nhân + Bệnh nhân đã và đang sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài. + Thời điểm và thời gian khởi phát loạn động muộn. + Triệu chứng đầu tiên và các triệu chứng tiếp theo biểu hiện cụ thể ở khu vực nào của cơ thể? Nổi bật của các triệu chứng đó là gì? + Các yếu tố nguy cơ gây loạn động muộn. + Diễn biến của các triệu chứng qua từng thời kỳ. + Các phương pháp khám và điều trị đã từng trải nghiệm. - Trực tiếp khám lâm sàng khi bệnh nhân nhập viện và theo dõi trong quá trình điều trị nội trú 50 + Khám chi tiết thần kinh và nội khoa chung. + Tham khảo ý kiến của bác sỹ tại bệnh phòng, hội chẩn để làm chẩn đoán khi cần thiết. + Tham khảo hồ sơ bệnh án của bệnh nhân trong quá trình điều trị tại bệnh phòng. + Ghi chép chi tiết hồ sơ bệnh án của bệnh nhân trong quá trình điều trị. 2.2.4.2. Đánh giá kết quả nghiên cứu lâm sàng loạn động muộn - Đánh giá lâm sàng tâm thần phân liệt : + Phân tích đặc điểm của các triệu chứng loạn thần cơ bản trong bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân tâm thần phân liệt như cảm giác, tri giác, tư duy, cảm xúc, hoạt động, trí nhớ, trí tuệ, chú ý, ý thức... + Phân tích đặc điểm các thể bệnh tâm thần phân liệt như paranoid, thanh xuân, căng trương lực, không biệt định, trầm cảm sau phân liệt, di chứng, thể khác. - Đánh giá lâm sàng loạn động muộn: + Phân tích và thống kê các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển lâu dài trên hai nhóm nghiên cứu khác nhau và so sánh giữa các nhóm. + Thống kê các triệu chứng lâm sàng trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu những triệu chứng đặc trưng và nổi bật. + Phân tích đặc điểm các triệu chứng loạn động muộn cơ bản trong bệnh cảnh lâm sàng. + Sử dụng phương pháp mô tả, thống kê rút ra đặc điểm lâm sàng của loạn động muộn. - Nội dung đánh giá kết quả nghiên cứu lâm sàng loạn động muộn bao gồm: 51 A. Thời gian bắt đầu xuất hiện loạn động muộn sau khi sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển: + Thời gian trung bình. + Tần suất xuất hiện ở các thời điểm: dưới 12 tháng; 13 - 60 tháng và trên 60 tháng. B. Các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn: + Tần suất xuất hiện của từng triệu chứng tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0). + Triệu chứng loạn động muộn theo thang DISCUS của nhóm nghiên cứu (theo 15 tiêu chí) + Đánh giá và so sánh các triệu chứng lâm sàng loạn động muộn của nhóm 1 và nhóm 2 tại thời điểm T0. C. Loạn động muộn theo từng vùng cơ thể: + Tần suất xuất hiện các triệu chứng theo vùng cơ thể: • Vùng mặt • Mắt • Miệng • Lưỡi • Đầu • Cổ • Thân mình • Chi trên • Chi dưới + Đánh giá và so sánh các triệu chứng theo vùng cơ thể lâm sàng của nhóm 1 và nhóm 2 tại thời điểm T0. D. Các hình thức rối loạn vận động: 52 Dựa trên DSM – IV (1994) và DSM-V (2013) về tần suất xuất hiện của các triệu chứng múa vờn, múa giật, các động tác nhịp điệu, đánh giá: + Các hình thức rối loạn vận động loạn động muộn của nhóm nghiên cứu tại thời điểm T0. + Đánh giá và so sánh các hình thức rối loạn loạn động muộn của nhóm 1 và nhóm 2 tại thời điểm T0. E. Đánh giá định lượng loạn động muộn trên thang DISCUS: + Sự phân bố điểm, điểm trung bình. + Một số triệu chứng loạn động muộn trên thang DISCUS: F. Đánh giá định lượng loạn động muộn theo thang AIMS: + Sự phân bố điểm, điểm trung bình. + Một số triệu chứng loạn động muộn trên thang AIMS: biểu hiện ở cơ mặt, cơ môi và các cơ vùng lân cận khác, cơ hàm, cơ lưỡi, cơ chi trên, cơ chi dưới, cơ cổ, cơ vai, cơ hông... - Một số xét nghiệm cận lâm sàng hỗ trợ cho chẩn đoán phân biệt loạn động muộn: + Làm các xét nghiệm cơ bản như công thức máu, máu lắng, sinh hóa máu, chức năng gan, thận, nước tiểu, điện tim, X quang tim phổi... + Làm các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán loại trừ các bệnh thực tổn, bệnh nội khoa, nội tiết... 2.2.5. Nghiên cứu các yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt 2.2.5.1. Thu thập số liệu - Phỏng vấn trực tiếp người bệnh và người nhà của bệnh nhân để thu thập các thông tin như: + Tuổi khởi phát bệnh. 53 + Giớí tính. + Tình trạng hôn nhân. + Thời gian mắc bệnh tâm thần. + Thời gian sử dụng thuốc an thần kinh. + Tình trạng nhận thức của bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng thuốc an thần kinh. + Tình trạng nghiện chất như ma túy, rượu, thuốc ngủ... + Các yếu tố mang tính gia đình khi sử dụng thuốc an thần kinh có loạn động. + Các yếu tố về cơ thể người bệnh nhạy cảm có loạn động khi sử dụng thuốc an thần kinh. + Các yếu tố bệnh lý thực tổn liên quan đến sử dụng thuốc an thần kinh như chấn thương sọ não, bệnh lý thực tổn của não, bệnh lý tim mạch, gan mật, dạ dày - ruột, suy thận, bệnh nội tiết... + Các yếu tố môi trường sống của bệnh nhân tâm thần phân liệt làm ảnh hưởng đến việc điều trị bằng thuốc an thần kinh. + Các yếu tố tâm lý đám đông trong cộng đồng các bệnh nhân tâm thần phân liệt. - Khám lâm sàng trực tiếp khi bệnh nhân vào viện và theo dõi trong quá trình điều trị nội trú về loạn động: + Khám chi tiết thần kinh và nội khoa chung. + Khảo sát trực tiếp bệnh nhân đã có dấu hiệu của loạn động trước khi nhập viện? + Theo dõi các triệu chứng loạn động hàng ngày và ghi chép đầy đủ vào phiếu cho từng bệnh nhân. + Theo dõi diễn biến và tiến triển loạn động ở bệnh nhân nghiên cứu và có nhận xét riêng từng bệnh nhân. 54 2.2.5.2. Nội dung đánh giá các yếu tố nguy cơ liên quan tới loạn động muộn - Thống kê các yếu tố nguy cơ đặc trưng nhất. - Phân tích đặc điểm của từng yếu tố. - Các yếu tố nguy cơ bao gồm: + Tiền sử hội chứng ngoại tháp. + Tuổi khởi phát loạn động muộn: tuổi trung bình, tần suất xuất hiện loạn động muộn ở từng nhóm tuổi: ≤40, 41-50; 51-60, ≥60 tuổi. + Tiền sử sử dụng các thuốc an thần kinh: • Loại thuốc: nhóm sử dụng đơn độc Haloperdol, đơn độc Clorpromazin, đơn độc Levomepromazin hoặc kết hợp Haloperidol và Clorpromazin, Haloperidol và Levopromazin. • Thời gian xuất hiện loạn động muộn sau khi sử dụng thuốc an thần kinh: trung bình, tần suất xuất hiện ở các thời điểm: dưới 12 tháng; từ 13-60 tháng và trên 60 tháng. • Liều lượng các thuốc an thần kinh như Halorperidol và Clorpromazin, Levomepromazin… • Thời gian sử dụng thuốc an thần kinh: ≤ 5 năm, >5-10 năm, >10-15 năm, >15 năm. + Các thể bệnh tâm thần phân liệt. + Thời gian mắc bệnh tâm thần phân liệt: ≤ 10 năm, >10-20 năm và >20 năm. + Số lần tái phát bệnh tâm thần phân liệt: 1-2 lần, 3-5 lần, >5 lần... + Tần suất xuất hiện loạn động ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. + Một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng tới triệu chứng lâm sàng loạn động muộn theo tiêu chí thang DISCUS như: giới tính, tuổi, hội chứng ngoại tháp, thời gian sử dụng thuốc an thần kinh. 55 2.2.6. Đánh giá hiệu quả điều trị loạn động muộn do sử dụng thuốc an thần kinh cổ điển kéo dài trên bệnh nhân tâm thần phân liệt bằng Clozapin và Vitamin E - Sử dụng phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có can thiệp - Đánh giá so sánh ở bệnh nhân loạn động muộn ở 2 nhóm: + Nhóm 1: gồm 30 bệnh nhân loạn động muộn điều trị bằng Clozapin kết hợp với Vitamin E trong 8 tuần. + Nhóm 2: gồm 33 bệnh nhân loạn động muộn điều trị đơn thuần bằng Clozapin trong 8 tuần. - Hiệu quả điều trị của các nhóm được đánh giá và so sánh với các nghiên cứu khác và so sánh giữa các nhóm. - Liều lượng thuốc Vitamin E được sử dụng: 800 – 1600 UI/ngày. - Liều lượng thuốc Clozapin được sử dụng: 100mg...