Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất

pdf
Số trang Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất 156 Cỡ tệp Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất 2 MB Lượt tải Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất 1 Lượt đọc Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất 2
Đánh giá Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 do Việt Nam sản xuất
4.4 ( 7 lượt)
Nhấn vào bên dưới để tải tài liệu
Đang xem trước 10 trên tổng 156 trang, để tải xuống xem đầy đủ hãy nhấn vào bên trên
Chủ đề liên quan

Nội dung

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG .......................*.......................... BÙI ĐỨC NGUYÊN ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN ROTAVIN-M1 DO VIỆT NAM SẢN XUẤT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG .......................*.......................... BÙI ĐỨC NGUYÊN ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN ROTAVIN-M1 DO VIỆT NAM SẢN XUẤT Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62.72.01.17 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học 1. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hiền 2. GS.TS. Đặng Đức Anh HÀ NỘI – 2014 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan bản luận án tiến sỹ này là công trình nghiên cứu thực sự của cá nhân tôi. Các kết quả nghiên cứu và phân tích là trung thực và chưa từng được công bố dưới bất cứ hình thức nào bởi bất cứ ai khác. Tác giả Bùi Đức Nguyên LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận án này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới các thầy hướng dẫn của tôi: - PGS.TS. Nguyễn Đăng Hiền – Giám đốc Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế - GS.TS. Đặng Đức Anh – Phó viện trưởng Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương. Các thầy đã luôn tận tâm giúp đỡ, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. - Tôi xin cảm ơn PGS.TS. Lê Thị Luân, TS. Nguyễn Vân Trang, TS Vũ Đình Thiểm đã quan tâm giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn: - Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương và cơ sở đào tạo sau đại học của Viện đã giúp đỡ và tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án này. - Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án. - Đảng ủy ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện để tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án. - Ban lãnh đạo khoa truyền nhiễm, các anh chị em đồng nghiệp và toàn thể nhân viên khoa truyền nhiễm bệnh viện Bạch Mai. - Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong hội đồng, các nhà khoa học đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận án. Cuối cùng, tôi bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình tôi và bạn bè thân thiết luôn ủng hộ và hỗ trợ về mọi mặt trong cuộc sống để tôi có thể hoàn thành luận án này. Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng 7 năm 2014 Bùi Đức Nguyên MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................ 3 1.1. Virut Rota ............................................................................................ 3 1.1.1. Hình thái ....................................................................................... 5 1.1.2. Cấu trúc ........................................................................................ 5 1.1.3. Protein .......................................................................................... 7 1.1.4. Khả năng gây bệnh ..................................................................... 10 1.1.5. Dự phòng .................................................................................... 10 1.1.6. Điều trị ....................................................................................... 11 1.2. Dịch tễ học ........................................................................................ 11 1.2.1. Đường lây truyền ........................................................................ 11 1.2.2. Mùa bệnh .................................................................................... 12 1.2.3. Lứa tuổi mắc bệnh ...................................................................... 12 1.2.4. Chủng lưu hành .......................................................................... 12 1.3. Tình hình nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota trên thế giới .................. 17 1.3.1. Vắc xin đơn giá........................................................................... 17 1.3.2. Vắc xin đa giá ............................................................................. 19 1.3.3. Hướng phát triển vắc xin khác .................................................... 20 1.4. Nghiên cứu sản xuất vắc xin Rota ở Việt Nam .................................. 21 1.5. Các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng .................................................. 26 1.5.1. Giai đoạn tiền lâm sàng .............................................................. 27 1.5.2. Giai đoạn I .................................................................................. 30 1.5.3. Giai đoạn II................................................................................. 31 1.5.4. Giai đoạn III ............................................................................... 31 1.5.5. Giai đoạn IV ............................................................................... 32 1.6. Các vấn đề cần lưu ý trong thử nghiệm vắc xin trên người ............... 32 1.6.1. Đề cương nghiên cứu .................................................................. 34 1.6.2. Lựa chọn đối tượng tình nguyện tham gia nghiên cứu ................ 35 1.6.3. Phân nhóm .................................................................................. 37 1.6.4. Giai đoạn giám sát ...................................................................... 38 1.6.5. Các nghiên cứu sau khi vắc xin được cấp giấy phép ................... 40 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 44 2.1. Đối tượng, phương pháp nghiên cứu.................................................. 44 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................. 44 2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn.................................................................... 44 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 45 2.2. Vật liệu nghiên cứu............................................................................ 46 2.2.1. Các nguyên vật liệu, dụng cụ dùng cho uống vắc xin, lấy mẫu và xét nghiệm trong phòng thí nghiệm ............................................ 46 2.2.2. Vắc xin thử nghiệm .................................................................... 47 2.2.3. Vật liệu thu thập thông tin nghiên cứu ........................................ 49 2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 50 2.3.1. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 1 .......................................... 50 2.3.2. Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 2. ......................................... 53 2.3.3 Phương pháp nghiên cứu giai đoạn 3 ........................................... 60 2.4. Vấn đề y đức trong nghiên cứu……………………………………....63 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 64 3.1. Kết quả nghiên cứu tính an toàn ........................................................ 64 3.1.1. Tính an toàn trên người trưởng thành.......................................... 64 3.1.2. Kết quả nghiên cứu tính an toàn trên trẻ em ................................ 71 3.2. Kết quả nghiên cứu liều và lịch sử dụng ............................................ 96 3.2.1. Hiệu giá kháng thể IgA ở các nhóm nghiên cứu.......................... 96 3.2.2. Sự biến đổi hiệu giá IgG trong huyết thanh trẻ trước và sau khi uống các liều vắc xin ở các nhóm nghiên cứu ............................. 99 3.2.3. Đáp ứng kháng thể 1 năm sau khi uống vắc xin – So sánh giữa Rotavin-M1 và Rotarix ............................................................. 100 3.3. Kết quả nghiên cứu tính sinh miễn dịch ........................................... 103 3.3.1. Hiệu giá kháng thể trước khi uống vắc xin ................................ 103 3.3.2. Kết quả chuyển đổi huyết thanh sau 1 tháng uống liều 2 ........... 105 3.3.3. Hiệu giá kháng thể trung bình nhân sau khi uống vắc xin/giả dược (M2) 107 3.3.4. Phân bố hiệu giá kháng thể IgA trong các đối tượng nghiên cứu ... 111 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................ 114 4.1. Tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 .............................................. 114 4.1.1. Tính an toàn trên người lớn....................................................... 114 4.1.2. Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 2 ....................................... 115 4.1.3. Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 3 ....................................... 118 4.2. Đánh giá liều và lịch uống vắc xin trên trẻ nhỏ ................................ 118 4.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin ở trẻ em tại Thái Bình và Thanh Sơn, Phú Thọ ........................................................... 123 KẾT LUẬN ............................................................................................... 125 KIẾN NGHỊ.............................................................................................. 126 DANH MụC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CứU ĐÃ CÔNG Bố CÓ LIÊN QUAN ĐếN LUậN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Centers for Disease Control and Trung tâm Kiểm soát và phòng Prevention ngừa bệnh tật Hoa Kỳ FFU Fluorescent focus-forming unit Đơn vị huỳnh quang GMT Geometric mean titer Hiệu giá kháng thể trung bình nhân IgA Imuno Globulin A Kháng thể IgA IgG Imuno globulin G Kháng thể IgG NIHE National Institue of Hygiene and Viện vệ sinh Dịch tễ Trung ương CDC Epidemiology OD Optical Density POLYVAC Center for Research and Production of Vaccines and Mật độ quang Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm y tế Biologicals Reverse Transcription Phản ứng khuếch đại chuỗi gen sao polymerase chain reaction chép ngược RV Rotavirus Virut Rota SGOT Serum Glutamat Oxalacetat Men gan SGOT RT-PCR Transaminase SGPT TCID50 Serum Glutanric Pyruvic Transaminase Tissue culture infectous dose Men gan SGPT Liều gây nhiễm 50% tổ chức 50% TCMR Tiêm chủng mở rộng TĐLS Thực địa lâm sàng VP Virus protein DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Các gen và protein của RV .......................................................... 9 Bảng 3.1. Tóm tắt các đặc điểm nhân khẩu học ở những người tình nguyện 64 Bảng 3.2. Kết quả xét nghiệm máu ở người tình nguyện trước khi uống, so sánh với chỉ số bình thường ...................................................... 65 Bảng 3.3. Tỷ lệ người tình nguyện có biểu hiện sốt (trên 38oC) trong vòng 30 ngày sau mỗi liều ................................................................. 67 Bảng 3.4. Tỷ lệ có những triệu chứng đáng chú ý trong vòng 30 ngày sau mỗi liều vắc xin......................................................................... 68 Bảng 3.5. So sánh các kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hóa lần 1 và lần 2 69 Bảng 3.6. So sánh các kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hóa lần 1 và lần 3 70 Bảng 3.7. Tuổi của trẻ tham gia nghiên cứu sau các liều vắc xin ở các nhóm uống vắc xin khác nhau ................................................... 71 Bảng 3.8. Kết quả xét nghiệm máu ở trẻ ở các nhóm trước khi uống ........ 72 Bảng 3.9. Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều 1 ở các nhóm nghiên cứu ............................................................. 84 Bảng 3.10. Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều 2 ở các nhóm theo liều uống ........................................................ 84 Bảng 3.11. Trường hợp tiêu chảy có RV trong phân sau khi uống vắc xin liều 3 ở các nhóm theo liều uống ..................................................... 85 Bảng 3.12. Tổng hợp trẻ tham gia nghiên cứu trong giai đoạn III ............... 86 Bảng 3.13. Tuổi (ngày) của trẻ tham gia nghiên cứu tại các thời điểm tham gia nghiên cứu........................................................................... 87 Bảng 3.14. Cân nặng (kg) của trẻ tại các thời điểm tham gia nghiên cứu .... 88 Bảng 3.15. Chiều cao (cm) của trẻ tham gia nghiên cứu tại các thời điểm tham gia nghiên cứu .................................................................. 88 Bảng 3.16. Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ uống vắc xin/giả dược 7 ngày sau mỗi liều tại cả 2 địa điểm nghiên cứu. ........................ 89 Bảng 3.17. Các triệu chứng không mong muốn ở trẻ tham gia nghiên cứu tại cả 2 địa điểm nghiên cứu 8-30 ngày sau khi uống liều 1 và 2 .... 91 Bảng 3.18. Mẫu phân tiêu chảy thu thập được trong thời gian nghiên cứu và khả năng phân lập RV trong phân ............................................. 94 Bảng 3.19. Một số đặc điểm lâm sàng trẻ tiêu chảy trong phân có virut Rota . 95 Bảng 3.20. Hiệu giá kháng thể IgA kháng virut Rota trong huyết thanh của các đối tượng uống vắc xin nghiên cứu và vắc xin Rotarix........ 96 Bảng 3.21. Hiệu giá kháng thể RV-IgA ở nhóm R (Rotavin) và nhóm E (Rotarix) tại các thời điểm (trước khi tham gia nghiên cứu Mo, 3 và 12 tháng sau liều 1 vắc xin (M2 và M3) ............................. 101 Bảng 3.22. Tỷ lệ đối tượng có kháng thể IgA kháng virut Rota dương tính thời điểm 1 năm sau liều 1 ...................................................... 102 Bảng 3.23. Tỷ lệ trẻ có kháng thể RV-IgA trước khi uống vắc xin/giả dược...103 Bảng 3.24. So sánh các mức hiệu giá kháng thể IgG ở trẻ trước khi uống vắc xin/giả dược tại 2 địa điểm nghiên cứu.................................... 104 Bảng 3.25. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA tại thời điểm 1 tháng sau uống liều 2 ....................................................................................... 106 Bảng 3.26. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgA trước và sau khi uống vắc xin/giả dược tại các địa điểm nghiên cứu ................. 107 Bảng 3.27. Hiệu giá trung bình nhân của kháng thể IgG tại các thời điểm thăm khám .............................................................................. 108
This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.