Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các phương pháp chẩn đoán

pdf
Số trang Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các phương pháp chẩn đoán 6 Cỡ tệp Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các phương pháp chẩn đoán 199 KB Lượt tải Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các phương pháp chẩn đoán 1 Lượt đọc Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các phương pháp chẩn đoán 42
Đánh giá Cơ chế phân tử của hội chứng sa sút trí tuệ và các phương pháp chẩn đoán
4.6 ( 8 lượt)
Nhấn vào bên dưới để tải tài liệu
Để tải xuống xem đầy đủ hãy nhấn vào bên trên
Chủ đề liên quan

Nội dung

TCNCYH 33 (1) - 2005 C¬ chÕ ph©n tö cña héi chøng sa sót trÝ tuÖ vµ c¸c ph−¬ng ph¸p chÈn ®o¸n (1) T¹ Thµnh V¨n(1), Ph¹m Th¾ng(2) Bé m«n Ho¸ - Ho¸ sinh – Tr−êng §¹i häc Y Hµ Néi (2) ViÖn L·o Khoa – BÖnh viÖn B¹ch Mai – Hµ Néi I ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày này song song với việc kéo dài tuổi thọ là sự gia tăng tỷ lệ người già mắc hội chứng “Sa sút trí tuệ được viết tắt là SSTT”, (Dementia). Đa số các trường hợp SSTT khởi phát từ tuổi 40. Các nghiên cứu cho thấy ở lứa tuổi trên 60, cứ tăng 5 tuổi thì số lượng người mắc hội chứng SSTT tăng 2 lần. Như vậy, ở lứa tuổi 80 có đến một phần ba nguowif mắc hội chứng này [6]. SSTT từng được coi là nỗi sự hãi lớn nhất của tuổi già với một lạot những biểu hiện sa sút nhận thức, trí nhớ, ngông ngữ, thị giác, tình cảm và cá tính. Liệu SSTT có phải là một hội chứng bệnh lý? Câu hỏi này hiện nay chưa có được câu trả lời thoả đáng [2]. Tuy nhiên theo quan điểm của các chuyên gia về Thần kinh học thì SSTT là một tình trạng bệnh lý của hệ thống thần kinh bởi một số lý do: (i) đây là một bệnh của não nguyên nhân là do sự sa sút về nhận thức; (ii) sự sa sút về nhận thức này là một tình trạng bệnh lý và được coi như là một loại bệnh tâm thần [5]. Dù đứng trên quan điểm nào thì các nhà y học đều thống nhất quan điểm rằng SSTT là hậu quả trực tiếp của các quá trình thoái hoá thần kinh do nhiều nguyên nhân khá nhau trong đó Alzheimer (AD) là nguyên nhân phổ biến nhất [3]. Nguyên nhân gây ra AD rất phức tạp và liên quan chặt chẽ với tổn thương gen, chuyển háo Protein amyloid, tau và tác động của các yếu tố môi trường. Trong bài biết này chúng tôi trình bày những quan điểm mới nhất gề cơ chế phân tử bệnh sinh và đề cập đến những phưưong pháp phát hiện sớm AD thông qua các yếu tố và trạng thái nguy cơ, mà nhưũng trạng thái này thưuờng được gọi là “sự sa sút nhận thức thể nhẹ” (mial cognitive impairment viết tắt MCI). II. CƠ CHẾ PHÂN TỬ CỦA SSTT Các nghiên cứu đã đưa ra những bằng chứng vững chắc về gen và bệnh học dựa trên giả thuyết “bậc thang amyloid” của AD. Giả thuyết này cho rằng amyloid-β42 là dẫn xuất thuỷ ph©n cña ph©n tö Protein xuyªn mµng tiÒn th©n amyloid (APP), ®ãng vai trß quan träng trong tÊt c¶ c¸c tr−êng hîp AD 1 (H×nh 1). Khëi ®Çu cña “bËc thang amyloid”, Aβ42 kÕt tô g©y ra hiÖn t−îng mÊt neuron thÇn kinh vµ SSTT. MÆc dug Aβ42 ®−îc t¹o ra th−êng xuyªn, song mét thêi gian dµi ng−êi ta ®· cho r»ng chØ Aβ thÓ l¾ng ®äng t¹o thµnh c¸c m¶ng thÇn kinh amyloid míi lµ yÕu tè ®éc thÇn kinh. Tuy nhiªn, c¸c kÕt qu¶ nghiªn cøu gÇn ®©y cho thÊy amyloid d¹ng hoµ tan còng lµ nh−òng t¸c nh©n g©y ®éc thÇn kinh. HiÖn nay, c¸c nhµ khoa häc ®Òu cho r»ng sù h×nh thµnh c¸c thÓ ng−ng kÕt lµ giai ®o¹n ®Çu tiªn cña qu¸ tr×nh bÖnh lý vµ nhiÒu nhãm nghiªn cøu hiÖn ®ang ®i s©u nghiªn cøu c¬ chÕ bÖnh häc cña qu¸ tr×nh nµy. 117 TCNCYH 33 (1) - 2005 T¨ng s¶n xuÊt, gi¶m tho¸i h¸o h¹¬c t¨ng kÕt tô Aβ42 Polyme ho¸ vµ l¾ng ®äng Aβ42 t¹o c¸c tÊm lan réng Aβ42 ioligo ¶nh h−uëng nhÑ ®Õn synap Ho¹t ho¸ hÖ miÔn dÞch (bæ thÓ, cytokine) Tæn th−¬ng t¨ng c−êng synap vµ tÕ bµo thÇn kinh Thay ®æi sù c©n b»ng ion g©y tæn th−¬ng do oxy ho¸ Thay ®æi ho¹t ®é kinase/phosphatase t¹o ra c¸c bã rèi thÇn kinh Suy gi¶m m¹ch chøc n¨ng c¸c neutron, chÕ tÕ bµo, suy gi¶m dÉn truyuÒn Sa sót trÝ tuÖ H×nh 1: Gi¶ thuyÕt bËc thang amyloid. C¸c giai ®o¹n cña qu¸ tr×nh sinh bÖnh APP); 2) presenilin 1 vµ 2 (PS1 vµ PS2); häc cña Alzheimer trong ®ã khëi ®Çu 3) apolipoprotein E (APOE). 4) angiotensin I-converting enzyme. Trong b»ng sù t¨ng sinh amyloid-β42 (Aβ42) ®ã 3 gen ®Çu (APP, PS1 vµ PS2) ®· KÓ tõ khi ®−îc ph¸t hiÖn n¨m 1907 bëi ®−îc x¸c ®Þnh lµ thñ ph¹m g©y nªn AD Alzheimer, m·i ®Õn gÇn ®©y ng−êi ta míi thÓ sím víi nh÷ng triÖu chøng ®iÓn h×nh. x¸c ®Þnh ®−îc mét sè nguyªn nh©n g©y AD thÓ nµy chØ chiÕm kho¶ng 2-5% trong nªn AD nhê kü thuËt ph©n tÝch gen hiÖn tæng sè c¸c tr−êng hîp AD [4, 7]. Hai gen ®¹i. Cã 5 gen g©y nªn AD ®· ®−îc x¸c sau lµ APOE vµ gen ACE1 thuéc nhãm ®Þnh ®ã lµ: 1) tiÒn protein amyloid gen g©y ra c¸c yÕu tè nguy c¬ bÖnh häc (amyloid precursor protein viÕt t¾t lµ cña m¹ch m¸u nh−: xuÊt huyÕt n·o, ch¶y 118 TCNCYH 33 (1) - 2005 m¸u hoÆc nhåi m¸u nhá vµ siªu nhá, hiÖn t−îng tho¸i ho¸ vi m¹ch, tæn th−¬ng hµng rµo m¸u n·o, dÞ d¹ng m¹ch m¸u. Trong nhãm gen nµy, APOE ®−îc cho lµ ®ãng vai trß quan träng h¬n c¶ trong c¸c qu¸ tr×nh bÖnh lý thµnh m¹ch nªu trªn [4]. Gen APOE ®−îc x¸c ®Þnh ë vÞ trÝ 19q13, m· ho¸ mét protein huyÕt t−¬ng liªn quan ®Õn qu¸ tr×nh vËn chuyÓn vµ chuyÓn hãa cholestrol vµ c¸c d¹ng lipid kh¸c trong c¬ thÓ. Ba allen t−¬ng øng APOE -2, -3, -4 (e2, e3, e4) ®· ®−îc gi¶i m· vµ thÓ hiÖn ®Ó tæng hîp nªn ba d¹ng isozyme kh¸c nhau. C¸c b»ng chøng khoa häc ®· chøng minh vai trß quan träng cña APOE trong ho¹t ®éng cña hÖ thÇn kinh ®Æc biÖt lµ allen e4. T¹i hÖ thÇn kinh ngo¹i vi, APOE liªn quan ®Õn qu¸ tr×nh l−u chuyÓn, ph©n bè cholesterol, qu¸ tr×nh söa ch÷a, ph¸t triÓn vµ duy tr× cña myelin vµ mµng c¸c neuron thÇn kinh trong qu¸ tr×nh ph¸t triÓn vµ tæn th−¬ng. KÕt qu¶ nghiªn cøu gi¶i phÉu bÖnh cho thÊy APOE e4 dao ®éng trong kho¶ng 0,33-0,4 ë bÖnh nh©n AD trong khi ë ng−êi kháe m¹nh chØ tõ 0,05 ®Õn 0,14. ë n·o bÖnh nh©n AD, cã hiÖn t−îng d− thõa APOE ®i kÌm víi sù xuÊt hiÖn c¸c tÊm amyloid. Nghiªn cøu in vitro cho thÊy APOE cã t¸c dông kÝch thÝch qu¸ tr×nh polyme hãa Ab ®Ó t¹o c¸c tÊm amyloid. Ng−êi ta ®· x¸c ®Þnh mèi quan hÖ chÆt chÏ gi÷a ®ång hîp tö gen APOE e4 víi c¸c bÖnh nh©n AD thÓ muén cã tÝnh chÊt gia ®×nh. §ång hîp tö gen APOE e4 lµm gi¶m tuæi b¾t ®Çu xuÊt hiÖn bÖnh cña AD ë c¶ hai thÓ trªn vµ kÕ c¶ ®èi víi AD thÓ sím so víi kiÓu dÞ hîp tö hoÆc tr−êng hîp kh«ng cã allen e4. Nh÷ng bÖnh nh©n cã héi chøng MCI kÌm theo ®ång hîp tö e4 th× sÏ cã nguy c¬ tiÕn triÓn rÊt cao thµnh AD. Tuy nhiªn ®ång hîp tö gen APOE e2 th× l¹i cã t¸c dông b¶o vÖ AD thÓ muén. C¬ chÕ ph©n tö vÒ vai trß cña tõng thÓ APOE trong AD vÉn ch−a ®−îc s¸ng tá. ChØ biÕt r»ng gen APOE lµ gen quan träng nhÊt trong tæng sè 5 lo¹i gen ®· ®−îc biÕt ®Õn lµ yÕu tè nguy c¬ cao trong c¬ chÕ bÖnh sinh cña AD. Gen angiotensin 1-converting enzyme (ACE) lµ gen ®−îc nghiªn cøu nhiÒu trong nh÷ng n¨m gÇn ®©y trong c¸c bÖnh lý vÒ m¹ch m¸u. ACE lµ dipeptidyl carboxypeptidase, mét trong nh÷ng enzyme then chèt trong hÖ renin angiotensin cã vai trß quan träng trong qu¸ tr×nh ®iÒu hßa huyÕt ¸p vµ c©n b»ng ®iÖn gi¶i th«ng qua viÖc thñy ph©n angiotensin I thµnh angiotensin II còng nh− bÊt ho¹t bradykinin. ACE tån t¹i ë hai d¹ng: d¹ng g¾n víi mµng tÕ bµo néi m¹c cña thµnh m¹ch vµ d¹ng l−u th«ng tù do trong m¸u. L−îng ACE l−u th«ng tù do phô thuéc vµo tõng c¸ thÓ vµ do yÕu tè di truyÒn quyÕt ®Þnh. Sù t¨ng ho¹t tÝnh ACE ë mét sè vïng cña n·o liªn quan mËt thiÕt víi qu¸ tr×nh s¶n xuÊt acetylcholine ë nh÷ng bÖnh nh©n AD. ACE gi¶m ë dÞch n·o tñy cña bÖnh nh©n AD vµ mét sè thÓ SSTT. ACE gen n»m trªn nhiÔm s¾c thÓ 17, tån t¹i d−íi hai d¹ng ph©n tö trong ®ã cã thÓ thªm (I) hoÆc mÊt (D) mét ph©n ®o¹n gen cã chiÒu dµi 287 ®«i base ë intron thø 16. C¸c d¹ng ph©n tö cña ACE1 liªn quan mËt thiÕt tíi l−îng ACE trong huyÕt thanh vµ ho¹t ®é ACE ë m«. ë ng−êi cã mét hoÆc 2 allen ACE1*D th× cã nång ®é ACE trong huyÕt thanh còng nh− ho¹t ®é ë m« cao h¬n so víi nh÷ng ng−êi ®ång hîp tö allen ACE1*I. ThÓ dÞ hîp tö ACE*D liªn quan chÆt chÏ víi nguy c¬ nhåi m¸u c¬ tim vµ ph× ®¹i thÊt tr¸i. C¸c nghiªn cøu gÇn ®©y cho thÊy thÓ 119 TCNCYH 33 (1) - 2005 dÞ hîp tö nµy liªn quan víi sù t¨ng nguy c¬ bÞ AD thÓ muén ®¬n ®éc. Nghiªn cøu kh¸c l¹i kh¼ng ®Þnh r»ng nh÷ng bÖnh nh©n di truyÒn allen ACE1*I cã nguy c¬ m¾c AD cao. Sù kÕt hîp gi÷a allen ACE1*I vµ APOE e4 cµng lµm t¨ng cao nguy c¬ cña ng−êi bÖnh ®èi víi AD. C¬ chÕ ph©n tö cña mèi liªn quan gi÷a ACE víi AD vÉn ch−a ®−îc biÕt râ. Nghiªn cøu in vitro cho thÊy ACE lµm gi¶m qu¸ tr×nh tæng hîp Ab. Do vËy cã thÓ lo¹i trõ kh¶ n¨ng ACE thóc ®Èy qu¸ tr×nh h×nh thµnh thÓ l¾ng cÆn Ab, mét trong nh÷ng nguyªn nh©n g©y nªn AD. Tuy nhiªn nhiÒu b»ng chøng khoa häc ®· gîi ý ®Õ sù tån t¹i c¸c con ®−êng bÖnh häc liªn kÕt gi÷a c¸c yÕu tè: APOE, ACE, lipid vµ qu¸ tr×nh chuyÓn hãa hay biÕn ®æi Ab víi c¬ chÕ bÖnh sinh cña AD. Sù ®an xen gi÷a c¸c bÖnh vÒ m¹ch m¸u víi AD ®· khiÕn c¸c nhµ khoa häc ®i s©u t×m kiÕm c¸c gen míi cña c¸c yÕu tè nguy c¬ vÒ m¹ch m¸u cã liªn quan ®Õn AD. §Õn thêi ®iÓm hiÖn nay ®· cã Ýt nhÊt gÇn 10 gen ®· ®−îc ph¸t hiÖn t−¬ng øng víi c¸c nguy c¬ mµ chóng g©y nªn (B¶ng 1). B¶ng 1. Gen cña c¸c yÕu tè nguy c¬ bÖnh lý m¹ch m¸u liªn quan tíi AD thÓ muén Gen (c¸c d¹ng h×nh th¸i) APOE (NST 19; exon 4: 112-158 d¹ng) APOE (®a d¹ng vÒ promoter) ACE1 (NST 17; intron 16: I/D) MTHFR (NST 1; c¸c d¹ng 677 C/T) NOS3 (NST 7; exon 7: c¸c d¹ng G/A) PON1 (NST 7 ; c¸c d¹ng 192 A/G) LRP1 (NST 12; exon 3: c¸c d¹ng C/T vµ d¹ng nh¾c l¹i 3 nucleotide) OLR1 (NST 12; intron 4: c¸c d¹ng A/G; intron 5: c¸c d¹ng G/T vµ d¹ng ®Çu 3’ UTR C/T) Chó thÝch: Vai trß ®èi víi c¸c yÕu tè nguy c¬ ¶nh h−ëng ®Õn nång ®é cholesterol toµn phÇn, LDL-cholesterol, APOE huyÕt thanh vµ apoB §iÒu hßa sù tæng hîp APOE ¶nh h−ëng ®Õn nång ®é ACE huyÕt t−¬ng ¶nh h−ëng ®Õn nång ®é homocystein huyÕt t−¬ng AD, bÖnh Alzheimer; APOE, apolipoprotein E; ACE1, angiotensin I converting enzyme; MTHFR, methyltetrahydrofolatereductase; NOS3, nitric oxide syntase 3; PON1, paraoxonase 1; LRP1, low-density lipoprotein receptor-related protein 1; OLR1, oxidized LDL-receptor 1. ¶nh h−ëng m¹nh ®Õn gi·n m¹ch øc chÕ sù oxy hãa LDL §iÒu hßa c¸c proteinase vµ nång ®é lipoprotein Liªn kÕt víi LDL oxy hãa ë æ x¬ v÷a vµ tham gia vµo qu¸ tr×nh chÕt theo ch−¬ng tr×nh cña tÕ bµo g©y ra bëi LDL oxy hãa Ngoµi c¸c yÕu tè m¹ch m¸u liªn quan ®Õn gen kÓ trªn, cã nhiÒu c¸c yÕu tè kh«ng liªn quan ®Õn gen nh−ng còng lµ c¸c yÕu tè nguy c¬ dÉn ®Õn AD nh−: TC, Lp(a), ®¸i th¸o ®−êng, x¬ hãa t©m nhÜ, cao huyÕt ¸p, x¬ v÷a ®éng m¹ch. C¸c nghiªn cøu dÞch tÔ häc ®· chøng minh r»ng c¸c yÕu tè trªn còng cã mèi liªn quan víi nguy c¬ m¾c AD thÓ muén [4]. III. C¸c yÕu tè bÖnh lý m¹ch m¸u IV. MCI: chÈn ®o¸n vµ tiªn l−îng kh«ng ph¶i do gen vµ AD Mét sè nhµ khoa häc cho r»ng MCI chÝnh lµ t×nh tr¹ng khëi ®iÓm cña SSTT. 120 TCNCYH 33 (1) - 2005 Tuy nhiªn viÖc ®−a ra nh÷ng tiªu chÝ l©m sµng gióp cho viÖc chÈn ®o¸n sím t×nh tr¹ng bÖnh lý nµy vÉn cßn lµ vÊn ®Ò ®ang ®−îc bµn c·i. Mét sè nhãm nhÊn m¹nh ®Õn viÖc theo dâi qu¸ tr×nh gi¶m trÝ nhí sö dông c¸c thiÕt bÞ chÈn ®o¸n sµng läc hoÆc Ýt nhÊt còng lµ ph¸t hiÖn nh÷ng rèi lo¹n trong cuéc sèng hµng ngµy. C¸c nhãm kh¸c l¹i ¸p dông nh÷ng tiªu chÝ cøng nh¾c vÒ t©m lý häc thÇn kinh (> 1,5 ®iÓm so víi b×nh th−êng) ®Ó ®¸nh gi¸ sù sa sót trÝ nhí song song víi sù b¶o tån c¸c kh¶ n¨ng nhËn thøc kh¸c [4]. Hai vÊn ®Ò quan träng nhÊt ®Æt ra cho c¸c test vÒ trÝ nhí lµ: (i) ph¶i x¸c ®Þnh møc ®é sa sót (cã tÝnh ®Æc hiÖu vµ ®é nhËy cao); (ii) b»ng c¸ch nµo ®Ó lo¹i trõ nh÷ng bÖnh nh©n cã c¸c th−¬ng tæn kh¸c vÒ nhËn thøc. ChÝnh viÖc sö dông c¸c tiªu chÝ kh¸c nhau ®Ó chÈn ®o¸n x¸c ®Þnh vµ lo¹i trõ lµ nguyªn nh©n t¹o ra tû lÖ sai sè lín trong viÖc ®¸nh gi¸ tû lÖ phÇn tr¨m MCI chuyÓn thµnh AD. C¸c test t©m lý häc thÇn kinh cho thÊy hµng n¨m kho¶ng 12 ®Õn 15% bÖnh nh©n MCI chuyÓn thµnh thÓ SSTT. Tû lÖ nµy cao h¬n hµng chôc lÇn so víi tû lÖ bÖnh nh©n SSTT trong quÇn thÓ d©n c− b×nh th−êng. Mét sè nghiªn cøu gÇn ®©y ®· chØ ra thêi ®iÓm mµ c¸c bÖnh nh©n MCI sÏ chuyÓn thµnh SSTT. Trong khi c¸c nghiªn cøu kh¸c l¹i cho r»ng viÖc ¸p dông nh÷ng tiªu chÝ mét c¸ch cøng r¾n, m¸y mãc cho nghiªn cøu céng ®ång sÏ ®−a ra pháng ®o¸n thiÕu chÝnh x¸c. Dï sao th× ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu tiÕn cøu däc (follow up) lu«n lµ ph−¬ng ph¸p cã gi¸ trÞ trong viÖc chÈn ®o¸n vµ tiªn l−îng MCI. §Ó ph¸t hiÖn sím AD, c«ng cô chÈn ®o¸n ph¶i ®ñ nhËy ®Ó cã thÓ gióp ph¸t hiÖn sím nh÷ng thay ®æi nhËn thøc ë bÖnh nh©n AD. Tuy nhiªn c«ng cô vµ ph−¬ng ph¸p chÈn ®o¸n ®ã còng ph¶i cã kh¶ n¨ng ph©n biÖt gi÷a AD thÓ sím víi sù l·o hãa b×nh th−êng cña tuæi giµ hay víi c¸c th−¬ng tæn kh¸c cña n·o g©y mÊt trÝ nhí vµ ®Æc biÖt lµ tr¹ng th¸i trÇm c¶m. D−íi ®©y lµ mét sè ph−¬ng ph¸p chÈn ®o¸n AD sím hiÖn ®ang ®−îc sö dông: - Test chÈn ®o¸n: ¦u ®iÓm lµ gióp cho chÈn ®o¸n sµng läc nhanh, dÔ dµng ¸p dông trong quÇn thÓ d©n c− lín. Tuy nhiªn ®iÒu cÇn thiÕt lµ ph¶i thiÕt kÕ cho ®−îc c¸c bé test cã tÝnh thùc tÕ, ®¬n gi¶n, rÎ vµ cã kh¶ n¨ng ¸p dông réng r·i. - C¸c dÊu Ên sinh häc trong dÞch n·o tñy: §©y lµ ph−¬ng ph¸p chÈn ®o¸n sím, chÝnh x¸c. HiÖn nay, c¸c nghiªn cøu tËp trung ®Þnh l−îng protein tau vµ Ab1-42 (amyloid-b42). Tuy nhiªn hiÖn nay c¸c xÐt nghiÖm nµy ch−a ph¶i lµ c¸c xÐt nghiÖm th−êng quy ®Ó chÈn ®o¸n AD. H¬n n÷a gi¸ trÞ cña tõng dÊu Ên sinh häc trong viÖc chÈn ®o¸n sím AD vÉn cßn nhiÒu vÊn ®Ò bµn c·i. ChÝnh v× vËy, c¸c nhµ khoa häc ®ang tËp trung nghiªn cøu t×m ra nh÷ng dÊu Ên sinh häc ®Æc hiÖu vµ cã kh¶ n¨ng ¸p dông th−êng quy ®Ó gãp phÇn ph¸t hiÖn sím AD. - Nghiªn cøu t©m lý thÇn kinh vµ chÈn ®o¸n h×nh ¶nh: VÊn ®Ò nan gi¶i nhÊt cña hai kü thuËt nµy lµ ®é tin cËy trong viÖc ®¸nh gi¸ møc ®é bÖnh cña tõng c¸ thÓ trong giai ®o¹n sím cña qu¸ tr×nh bÖnh lý, chÈn ®o¸n ph©n biÖt víi c¸c bÖnh lý kh«ng ph¶i AD, c¸c t×nh tr¹ng bÖnh lý t©m thÇn hay rèi lo¹n cña tuæi giµ. - Nghiªn cøu ë møc ®é ph©n tö: §©y lµ h−íng nghiªn cøu ®ang ®−îc c¸c nhµ khoa häc trªn thÕ giíi quan t©m nh»m t×m ra nh÷ng thay ®æi nhá nhÊt ë møc ®é ph©n tö ngay trong gian ®o¹n khëi ph¸t cña bÖnh. 121 TCNCYH 33 (1) - 2005 V. KÕt luËn C¸c nhµ khoa häc hiÖn nay vÉn tiÕp tôc nghiªn cøu ®Ó x¸c ®Þnh: liÖu c¸c yÕu tè di truyÒn cã ph¶i lµ nguyªn nh©n hµng ®Çu dÉn ®Õn AD? §ét biÕn mét trong 3 gen (PSEN1, PSEN2 vµ APP) ®−îc x¸c ®Þnh lµ t¸c nh©n g©y nªn AD thÓ sím. Tuy nhiªn sè bÖnh nh©n AD thÓ sím chØ chiÕm mét tû lÖ phÇn tr¨m rÊt nhá trong tæng sè AD. Cho dï ch−a x¸c ®Þnh ®−îc chÝnh x¸c mét yÕu tè di truyÒn nµo liªn quan trùc tiÕp víi AD thÓ muén song trong kho¶ng thêi gian 10 n¨m trë l¹i ®©y, gen cña c¸c yÕu tè nguy c¬ dÉn ®Õn thÓ bÖnh nµy ®−îc x¸c ®Þnh ngµy mét nhiÒu ®Æc biÖt lµ gen g©y nªn c¸c yÕu tè nguy c¬ vÒ bÖnh lý cña m¹ch m¸u. Trong sè ®ã APOE ®−îc nhiÒu nhµ khoa häc coi lµ yÕu tè nguy c¬ cao nhÊt ®èi víi c¶ hai thÓ bÖnh: bÖnh lý cña m¹ch m¸u vµ AD. Dï thÕ nµo th× yÕu tè nguy c¬ vÒ gen còng ph¶i ®−îc gi¶i thÝch vµ ®Æt trong bèi c¶nh gi÷a c¸c mèi liªn quan chÆt chÏ víi m«i tr−êng, d©n téc, ®Þa lý vµ l·nh thæ. Tµi liÖu tham kh¶o 1. Citron, M. Strategies for disease modification in Alzheimer’s disease. Nature Review Neurosciences 5, 677-685 (2004). 2. Friedenberg, R. M. Dementia: One of the greatest fears of aging. Radiology 229, 632-635 (2003). 3. Nestor P. J., Scheltens P., Hodges J. R. Advances in the early detection of Alzheimer’s disease. Nature Review Neuroscience S34-S41, (2004). 4. Panza, F., Introno, A. D., Colacicci, A. M., et al. Vaccular risk and genetics of sporadic late-onset Alzheimer’s disease. Journal of neural transmission 111, 69-89 (2004). 5. Peng, F. C. C. Is dementia a disease? Gerontology 49, 384-391 (2003). 6. Ritchie, K., Lovestone, S. The dementia. Lancet 360, 1759-1766 (2002). 7. Van-Pericak, M. A., Grubber, J., Bailey, R. L. et al. Indentification of novel genes in late-onset Alzheimer’s disease. Experimental Gerontology 35, 1343-1352 (2000). Summary Molecular mechanism and diagnosis principles of dementias So far, it has been clear that mutations in three genes: PSEN1, PSEN2, and APP caused early onset autosomal-dominant familial Alzheimer (AD), that consists of only 25% of the total AD cases. In the last decade, it was likely that genetic factors may play an important role in the development of late-onset Alzheimer’s disease (LOAD) and other dementias. There are many strong evidents indicating environmental and genetic vascular factors implicated in developing of LOAD. However, many of these researchs have shown conflicting results. Apolipoprotein E (APOE) gene, one of the vascular susceptibility factors seems to be the most important one in the AD pathogenesis. In this review we mainly focus on the current knowledge on molecular mechanism of genetic and nongenetic vascular factors involved in LOAD and its principles of clinical diagnosis. 122
This site is protected by reCAPTCHA and the Google Privacy Policy and Terms of Service apply.