Nội dung

Bất thường của các con đường giáng hóa (degradative pathway) Hầu hết các phân tử sinh học đều liên tục được hoàn hồi trong quá trình chuyển hóa bình thường của một tế bào. Các phân tử bị giáng hóa để tạo ra các cơ chất dùng cho việc kiến tạo nên các phân tử mới. Hơn nữa các phó phẩm (by-product) của các quá trình sản sinh năng lượng, chuyển đổi của các cơ chất và đồng hóa cần phải được xử lí và loại thải. Những sai sót trong các con đường giáng hóa này có thể dẫn đến tích lũy các chất chuyển hóa mà lẽ ra đã được loại thải hoặc hoàn hồi và gây ra các hậu quả bệnh lý. Rối loạn tồn trữ ở lysosome Các rối loạn tồn trữ ở lysosome là những khuyết tật chuyển hóa bẩm sinh điển hình. Bệnh xảy ra do kết quả của sự tích lũy các cơ chất. Các enzyme trong các lysosome xúc tác cho quá trình giáng hoá bậc thang của các sphingolipid, glycosaminoglycan (mucopolysaccharide), glycoprotein và glycolipid. Sự tích lũy các phân tử không bị giáng hóa sẽ làm rối loạn chức năng của tế bào, mô và cơ quan. Hầu hết các rối loạn của lysosome gây ra do khiếm khuyết của các enzyme. Mặc dù một số trường hợp xảy ra do sự bất hoạt khả năng hoạt hóa một enzyme hoặc vận chuyển một enzyme tới một cấu phần ở dưới mức tế bào (sub-cellular compartment) mà ở đó nó có thể thực hiện chức năng một cách chính xác. Các rối loạn chuyển hóa mucopolysaccharidose (muco-polysaccha- ridoses : MPS disorders) là một nhóm các rối loạn gây ra do giảm khả năng giáng hóa của một hoặc vài glycosaminoglycan (như dermatan sulfate, heparan sulfate, keratan sulfate and chondroitin sulfate). Các glycosaminoglycan này là các sản phẩm thoái hoá của các proteoglycan được thấy trong dịch ngoại bào. Tất cả các rối loạn MPS được đặc trưng bởi sự hư hỏng tiến triển và mãn tính của nhiều hệ thống gây ra những rối loạn chức năng nghe, nhìn, khớp, và hệ tim mạch. Các rối loạn của các quá trình chuyển hóa Các phân tử sinh học được phân thành 4 nhóm chính: các nucleic acid, các protein, các carbohydrat và các lipid. Các con đường chuyển hóa chính để chuyển hóa các phân tử này gồm có: quá trình glycolysis (chuyển đường D-glucose thành lactic acid), chu trình citric acid, chu trình pentose phosphate, quá trình gluconeogenesis (tạo glycogen từ các phân tử không phải carbonhydrate như protein, chất béo), tổng hợp và dự trữ glycogen và acid béo, các quá trình giáng hóa, tạo năng lượng và các hệ thống vận chuyển. Chúng ta sẽ xét xem bằng cách nào mà các khuyết tật trong mỗi quá trình chuyển hóa lại có thể gây bệnh cho con người. 1. Chuyển hóa carbohydrate Do đảm nhiệm nhiều chức nhiệm vụ khác nhau trong tất cả mọi loại sinh vật nên cacbohydrate là loại chất hữu cơ nỗi trội nhất trên Trái Đất. Các carbohydrate đóng vai trò cơ chất cho việc sản xuất và dự trữ năng lượng, can thiệp vào các quá trình chuyển hóa và tham gia vào cấu trúc của DNA và RNA. Do đó các carbonhydrate chiếm một tỷ lệ lớn trong khẩu phần ăn của con người và được chuyển hóa thành ba loại monosaccharide chính là glucose, galactose và fructose. Galactose và fructose được chuyển thành glucose trước khi đi vào quá trình glycolysis. Sự thất bại trong việc sử dụng các loại đường này một cách hiệu quả giải thích cho đại đa số các các khuyết tật chuyển hóa carbohydrate bẩm sinh ở người. Tăng galactose máu (galactosemia) Vai trò của enzyme galactose 1 - phosphate uridyl transferase (GAL-1-P uridyl transferase) Đây là rối loạn đơn gene phổ biến nhất của quá trình chuyển hóa carbohydrate. Bệnh tăng glactose máu do thiếu enzyme transferase (tăng galactose máu loại cổ điển) chiếm tỷ lệ 1/55.000 trẻ sơ sinh. Bệnh này xảy ra do các đột biến trên gene mã hóa cho enzyme galactose 1 - phosphate uridyl transferase (GAL-1-P uridyl transferase) (hình 1). Do thiếu hoạt tính của enzyme này nên những người mắc bệnh không thể chuyển thành công galactose thành glucose, hậu quả là galactose sẽ được chuyển hóa theo một con đường khác để thành galactitol và galactonate. Các dấu hiệu lâm sàng phổ biến của bệnh này gồm có suy gan, đục thủy tinh thể và chậm phát triển. Về lâu dài, khuyết tật này sẽ dẫn đến chậm phát triển trí tuệ, phát triển kém và suy giảm buồng trứng ở người nữ. Chương trình sàng lọc sơ sinh của bệnh này được thực hiện phổ biến và rộng rãi thông qua việc đo hoạt tính của enzyme GAL-1-P uridyl transferase huyết tương trên giọt máu khô. Việc xác định sớm giúp cho việc điều trị được thực hiện sớm, chủ yếu là loại galactose ra khỏi khẩu phần ăn và do đó giảm được nguy cơ bệnh lí xảy ra do bất thường trong quá trình chuyển hóa galactose. 2. Chuyển hóa amino acid Các protein đóng những vai trò hết sức khác nhau trong cơ thể. Đơn vị cấu trúc cơ bản của protein là các amino acid. Một số amino acid có thể được cơ thể tổng hợp, đây là những amino acid không thiết yếu và một số amino acid cơ thể không tổng hợp được mà phải do môi trường cung cấp, đây là những amino acid thiết yếu. Rất nhiều khuyết tật của quá trình chuyển hóa amino acid đã được phát hiện. Tăng phenylalanine máu Vai trò của enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) Khuyết tật trong chuyển hóa phenylalanine (một amino acid thiết yếu) gây ra chứng tăng phenylalanine máu (hyperphenylalaninemias). Khuyết tật này gây ra bởi các đột biến trên các gene mã cho các thành phần tham gia vào con đường hydroxy hóa phenylalanine. Sự gia tăng nồng độ của phenylalanine trong huyết tương sẽ làm tổn hại đến các quá trình hoạt động bình thường của tế bào trong não như myelin hóa (myelinaton), tổng hợp protein, gây ra tình trạng chậm trí nặng. Hầu hết các trường hợp tăng phenylalalanine máu gây ra bởi các đột biến của enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) (hình 2) và gây ra bệnh phenylketonuria cổ điển (classical phenylketonuria, PKU). Đã có trên 400 đột biến đã được xác định trên gene PAH gồm các dạng thay thế, mất và thêm nucleotide. Tỷ lệ mắc bệnh tăng phenylalanine máu thay đổi khá lớn giữa các nhóm chủng tộc, với tỷ lệ bệnh PKU thay đổi từ 1/10.000 ở người da trắng đến 1/90.000 ở người Châu Phi. Việc điều trị tất cả các trường hợp tăng phenylalanine máu đều nhằm tới mục đích là duy trì nồng độ phenylalanine bình thường thông qua việc hạn chế ăn các thức ăn có chứa phenylalanine. Tuy nhiên do amino acid này là một amino acid thiết yếu và việc cung cấp đầy đủ amino acid này là hết sức cần thiết cho sự phát triển của cơ thể. Thiếu phenylalanine hoàn toàn sẽ gây chết do đó vần phải duy trì một cách hiệu quả ở mức cân bằng giữa việc cung cấp protein và phenylalanine cho sự phát triển và việc ngăn ngừa sự gia tăng quá cao phenylalanine máu. Hầu hết các trẻ mắc PKU đều phải theo một chế độ ăn hạn chế phenylalanine cho đến khi chúng bước vào tuổi thanh thiếu niên (khoảng từ 13 - 19 tuổi), tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy việc điều trị suốt cả cuộc đời đem lại nhiều lợi ích hơn cho các bệnh nhân PKU. 3. Chuyển hóa lipid Lipid là một nhóm phân tử sinh học phân tử phức tạp không tan trong nước và tan dễ dàng trong các dung môi hữu cơ (như chloroform). Chúng là thành phần cấu trúc cơ bản của các phân tử phospholipid và sphingolipid có trong cấu trúc của các màng sinh học. Lipid cũng tạo nên các hormone, đóng vai trò như các thông tin nội bào và cũng là nguồn cung cấp năng lượng. Sự gia tăng nồng độ lipid trong huyết tương (hyperlipidemia) khá phổ biến, tình trạng này xảy ra do các khiếm khuyết trong các cơ chế vận chuyển lipid. Các sai sót trong chuyển hóa acid béo (các chuỗi hydro- carbon với một nhóm tận cùng carboxylate) thường ít gặp hơn. Tuy nhiên các sai sót điển hình của quá trình chuyển hóa acid béo giúp hiểu biết một cách hiệu quả hơn cơ sở sinh hóa của quá trình dị hóa (catabolism) lipid. Khiếm khuyết MCAD Khuyết tật bẩm sinh phổ biến nhất của quá trình chuyển hóa acid béo là trường hợp thiếu enzyme acyl CoA dehydrogenase chuỗi trung bình (medium chain acyl CoA dehydrogenase: MCAD) (hình 3). Khiếm khuyết enzyme MCAD được đặc trưng bởi các cơn giảm glucose máu, tình trạng này dễ xảy ra hơn khi ăn kiêng. Thông thường, trẻ mắc khiếm khuyết enzyme MCAD có biểu hiện nôn mữa và hôn mê sau một thời gian ăn uống kém do mắc một bệnh thông thường nào đó như viêm đường hô hấp trên, viêm dạ dày ruột. Vai trò của enzyme acyl CoA dehydrogenase chuỗi trung bình (mediumchain acyl CoA dehydrogenase: MCAD) (bước 4) Nhịn ăn sẽ dẫn đến tình trạng tích lũy các chất trung gian của acid béo, không sản xuất đủ các keton cho nhu cầu của tổ chức và thiếu hụt nguồn cung cấp glucose. Phù não (cerebral edema) và bệnh não (encephalopathy) do các hậu quả trực tiếp hoặc gián tiếp của các chất trung gian của các acid béo trên hệ thần kinh trung ương. Tử vong thường xảy ra trừ khi có một nguồn năng lượng khác như glucose được bổ sung kịp thời. Giữa các cơn cấp tính, các trẻ mắc khiếm khuyết của MCAD thường có các kết quả xét nghiệm bình thường. Việc điều trị bao gồm việc chăm sóc y tế trong các cơn cấp, cung cấp đầy đủ năng lượng và tránh ăn kiêng. Hiện nay hầu hết các bệnh nhân mắc MCAD đã được báo cáo đều có nguồn gốc Tây Bắc Châu Âu và 90% số này có các allele mang một đột biến sai nghĩa do thay nucleotide A bằng G dẫn đến việc thay thế glutamate bằng lysine. Các dạng đột biến dạng thay cặp khác, mất cặp hoặc thêm cặp nucleotide đã được xác định nhưng không phổ biến. Tính đặc hiệu trong cấu trúc phân tử của MCAD giúp chẩn đoán dễ dàng bằng test DNA trực tiếp. Phương pháp này được sử dụng làm công cụ chẩn đoán cũng như sàng lọc (screening) đáng tin cậy và rẻ tiền.