Nội dung

12/16/2014 Mục tiêu học tập THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, 1. Phân tích được cơ chế tác dụng và 4 tác dụng chính CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID của thuốc chống viêm không steroid (CVKS). 2. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac. TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội 3 1 NỘI DUNG TRÌNH BÀY Mục tiêu học tập (tiếp) 1. Đại cương 3. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các 2. Tác dụng và cơ chế tác dụng thuốc: dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic, 3. Các dẫn xuất paracetamol và thuốc ức chế chọn lọc COX-2. 4. Các tác dụng KMM của thuốc CVKS 4. Trình bày được các tác dụng không mong muốn của thuốc CVKS và nêu đúng những nguyên tắc khi sử dụng 5. Nguyên tắc dùng thuốc CVKS thuốc CVKS. 2 4 1 12/16/2014 Tài liệu học tập I. §¹i cƯ¬ng 1. Dược lý học, NXB Giáo dục - Cã cïng t¸c dông: h¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm, chèng kÕt 2. Dược lý học lâm sàng, NXB Y Học tập tiÓu cÇu víi c¸c møc ®é kh¸c nhau. Trõ nhãm para 3. Tài liệu tham khảo: aminophenol (paracetamol) chØ cã t¸c dông h¹ sèt, gi¶m ®au - Dược thư Quốc gia VN 2002 - Tỉ lệ liều chống viêm/giảm đau của các thuốc khác nhau - Công văn 687/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược, BYT + Aspirin và hầu hết thuốc CVKS ≥ 2 - Goodman & Gilman, The pharmacological basis of therapeutics, 12th Edition + Indomethacin, piroxicam: 1 - Rang & Dale’s Pharmacology, 7th Edition - British National Formulary 2014 - Hay bÞ l¹m dông nªn dÔ g©y tai biÕn 5 II. TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ I. §¹i cƯ¬ng - 7 H¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm, chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu Tªn kh¸c: 2.1. T¸c dông h¹ sèt + Chèng viªm không steroid (CVKS) - ®Ó ph©n biÖt víi - T¸c dông: h¹ sèt do mäi nguyªn nh©n, lµ thuèc ch÷a triÖu chøng nhãm steroid cã nh©n sterol - C¬ chÕ: + NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs + ChÊt g©y sèt ngo¹i lai vµo c¬ thÓ sÏ g©y t¨ng PGE1, E2 vïng dưíi ®åi  g©y sèt - Lµ nhãm thuèc hay ®ưîc dïng nhÊt hiÖn nay - + CVPS øc chÕ COX   tæng hîp PG E1, E2 ë vïng dưíi ®åi Cã cÊu tróc ho¸ häc kh¸c nhau 6  Trªn TKTW:  rung c¬,  h« hÊp  Trªn TKTV: gi·n m¹ch,  chuyÓn ho¸,  tiÕt må h«i H¹ sèt 8 2 12/16/2014 2.3. T¸c dông chèng viªm 2.1. T¸c dông h¹ sèt Thuốc hạ sốt - H¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm (CVKS) - Glucocorticoid (GC) (-) GC (+) Phospholipid mµng (tế bào bị tổn thương) Sốt COX: Cycloxygenase LOX: Lypoxygenase (-) Phospholipase A2 Acid arachidonic LOX Cơ chế tác dụng hạ sốt Lipocortin Leucotrien (-) CVKS COX Prostaglandin 11 9 2.2. Tác dụng giảm đau 2.3. T¸c dông chèng viªm - Tác dụng - T¸c dông: víi mäi nguyªn nh©n g©y viªm + Tốt với các đau nhẹ và đau khu trú - C¬ chÕ: + Khác với tác dụng của morphin: không giảm đau nội + øc chÕ COX   tæng hîp PG E2, F1 tạng, không gây ngủ, không gây khoái cảm, không gây (lµ c¸c chÊt trung gian ho¸ häc cña ph¶n øng viªm) nghiện + V÷ng bÒn mµng lysosom ng¨n gi¶i phãng c¸c enzym - C¬ chÕ: ph©n gi¶i. Lµm gi¶m tæng hîp PG F2  gi¶m tÝnh c¶m thô (t¨ng + §èi kh¸ng chÊt trung gian ho¸ häc cña ph¶n øng viªm, tÝnh tr¬) cña ngän c¸c sîi thÇn kinh c¶m gi¸c víi: øc chÕ sù di chuyÓn cña BC, øc chÕ sù kÕt hîp KN + KT. bradykinin, histamin, serotonin 10 12 3 12/16/2014 2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu 2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu • CVKS ức chế thromboxan synthetase → giảm tổng hợp TXA2 của tiểu cầu → ức chế ngưng kết tiểu cầu. Tiểu cầu • Tiểu cầu không tự tổng hợp protein → không tái tạo được enzym PGG2/H2 Aspirin ức chế không hồi phục suốt đời sống tiểu cầu (8-11 ngày). - Aspirin cã t¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu ®iÓn h×nh, liÒu thưêng dïng 40-100mg/ngµy. - CC§ khi nghi cã sèt xuÊt huyÕt. 15 13 2.4. T¸c dông chèng ngưng kÕt tiÓu cÇu CVKS DÙNG CHỐNG ĐÔNG MÁU - C¬ chÕ: + LiÒu thÊp: t¸c dông lªn tiÓu cÇu lµm  tæng hîp thromboxan A2 + LiÒu cao: t¸c dông lªn thµnh m¹ch lµm  tæng hîp prostacyclin, nhưng t¸c dông trªn tiÓu cÇu vÉn m¹nh h¬n. Ngoµi ra: làm giảm tổng hợp prothrombin Phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở bệnh nhân tim mạch 14 16 4 12/16/2014 III. C¸c dÉn xuÊt III. C¸c dÉn xuÊt NSAIDs Ức chế COX nào sẽ có lợi ? 1 DX acid salicylic Aspirin 2 DX indol Indomethacin, sulindac 3 DX acid enolic (oxicam) Piroxicam, meloxicam, tenoxicam 4 DX acid propionic Ibuprofen, naproxen, ketoprofen, oxaprozin 5 DX acid phenyl acetic Diclofenac Ức chế chọn lọc COX-2 6 Ức chế chọn lọc COX-2 Celecoxib, etoricoxib, parecoxib Thuốc giảm đau, hạ sốt 7 DX para aminophenol Paracetamol 19 17 III. C¸c dÉn xuÊt 3.1. Dẫn xuất acid salicylic CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC CVKS Phospholipid màng tế bào Các chế phẩm:  Acid salicylic  Acid acetylsalicylic (aspirin)  Methyl salicylat TXA2 Tiểu cầu Chọn lọc COX2 Acid Arachidonic PG COX2 COX1 Prostaglandin I2 Thận Prostaglandin Cycloxygenase (COX) Prostaglandin E 2 Dạ dày Viêm NSAIDs 18 20 5 12/16/2014 - T¸c dông kh«ng mong muèn * Aspirin (acid acetyl salicylic) - T¸c dông + Trªn èng tiªu ho¸: + LiÒu thÊp: h¹ sèt, gi¶m ®au PGE2 cã t¸c dông:  t¹o chÊt nhÇy, + LiÒu cao: chèng viªm kÝch thÝch ph©n bµo + Chèng ®«ng vãn tiÓu cÇu ngay tõ liÒu 40-100mg/ngày  b¶o vÖ ®ưêng tiªu ho¸ + Trªn sù th¶i trõ uric: CVPS øc chÕ t¹o PGE2 → làm cho acid vµ pepsin tÊn c«ng  gây loÐt d¹ dµy - t¸ trµng . ThÊp:  th¶i uric (nặng bệnh gút) Cách phòng: uèng thuèc sau ¨n, viên nén có bao, uống cùng thuốc . Cao:  th¶i uric 21 bảo vệ dạ dày misoprostol, ức chế bơm proton (PPIs). 23 - T¸c dông kh«ng mong muèn * Aspirin (acid acetyl salicylic) + Héi chøng Salicyle: buån n«n, ï tai, ®iÕc, ló lÉn - Chỉ định + Giảm các cơn đau nhẹ và vừa + §Æc øng + Hạ sốt + Ngé ®éc: khi dïng liÒu > 10g + Chống viêm cấp và mạn (như viêm khớp dạng thấp, + LiÒu chÕt: ≈ 20g víi ngưêi lín viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp...) - ChÕ phÈm + Dự phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở Aspirin PH8, Aspirin, AspÐgic (lysin acetyl salicylat) người có bệnh lý tim mạch 22 24 6 12/16/2014 3.2. DÉn xuÊt Indol 3.4. DÉn xuÊt Phenyl acetic * Indometacin * Diclofenac (Voltaren) - T¸c dông chèng viªm m¹nh so víi aspirin Đặc điểm tác dụng - Kh«ng dïng ®Ó ch÷a sèt ®¬n thuÇn - Ức chế COX mạnh hơn indomethacin - Tû lÖ gÆp ®éc tÝnh cao tõ 20 - 50% - t/2 ngắn nhưng tích lũy ở dịch bao khớp nên tác dụng dài - Sinh kh¶ dông ≈ 100% - Ngoài đường uống, có chế phẩm bôi ngoài da. - ThÊm ®ưîc vµo dÞch æ khíp Chỉ định - ChØ ®Þnh: viªm khíp, ®au d©y thÇn kinh - Viêm khớp mạn, thoái hóa khớp, viêm đa khớp 25 3.3. DÉn xuÊt Enolic (Oxicam) - Giảm đau cấp và mạn 27 3.5. DÉn xuÊt Propionic: * Piroxicam (Felden), Tenoxicam (Tilcotil) * Ibuprofen, naproxen - T¸c dông chèng viªm m¹nh Đặc điểm tác dụng - Thêi gian t¸c dông dµi  - Ýt g¾n vµo mì, dÔ thÊm vµo tæ chøc bao khíp bÞ viªm, Ýt thÊm vµo thÇn kinh  Ýt tai biÕn Ít TDKMM, nhất là trên đường tiêu hóa so với aspirin, indomethacin => dùng nhiều trong viêm khớp mạn tính. - ChØ ®Þnh: viªm m¹n tÝnh, đau sau phẫu thuật Chỉ định: + Viêm khớp mạn tính * Meloxicam (Mobic) + Giảm đau nhẹ và vừa Trªn l©m sµng øc chÕ COX2 gÊp 10 lÇn COX1 26 + Hạ sốt 28 7 12/16/2014 3.6. øc chÕ chän läc COX2 3.6. øc chÕ chän läc COX2 Các thuốc nhóm ‘coxib’ hiện đang dùng - Đặc điểm tác dụng  Tác dụng chống viêm mạnh, ít TDKMM  t/2 dài nên chỉ uống 1 lần/ngày  Không dùng dự phòng nhồi máu cơ tim do kết tập tiểu * Celecoxib (Celebrex) - øc chÕ chän läc trªn COX2 gÊp 100-400 lÇn - t/2 = 11h, liều 100mg x 2 lần/ngày, thấp khớp 200mg x 2 lần/ngày cầu chỉ phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin) Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao trong  - Chỉ định: đau do viêm xương khớp các mô bị viêm  29 Chỉ định tốt cho đau do viêm xương khớp 31 3.6. øc chÕ chän läc COX2 3.6. øc chÕ chän läc COX2 - Tai biến:   Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: * Etoricoxib - Hấp thu không hoàn toàn (83%) Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều - t/2 = 20-26h, liều 60-90mg hoặc 120mg x 1 lần/ngày. Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: - Hay được chỉ định cho các trường hợp viêm khớp * Parecoxib * Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận) → Một số thuốc đã bị rút khỏi thị trường: valdecoxib (2005), rofecoxib (Vioxx, 2004), ... - Tiền chất của valdecoxib - Dùng ít lần giảm đau sau phẫu thuật, dạng tiêm * 30 32 Rang &Dale’s Pharmacology, 7th Edition. BNF 2014 8 12/16/2014 THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2  Mỹ: hiện cấp phép duy nhất celecoxib  Anh, Việt Nam: celecoxib, etoricoxib và parecoxib * Paracetamol (acetaminophen)  Lâm sàng: paracetamol được dùng để hạ sốt, giảm đau. Chỉ định tốt cho những người không dùng được aspirin (loét tiêu hóa, rối loạn đông máu). - Độc tính:  Có nguy cơ gây phản ứng phụ nghiêm trọng trên da (Công văn 687/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược, BYT)  Liều thông thường: không gây tổn thương đường tiêu hóa, mất thăng bằng base-acid, rối loạn đông máu. 33 3.7. DÉn xuÊt para aminophenol * Paracetamol (acetaminophen) * Paracetamol (acetaminophen) - Đặc điểm tác dụng:   Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5 - 6 ngày. Do Giảm đau - hạ sốt: paracetamol bị oxy hóa ở gan tạo ra Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin.  35 N-acetyl parabenzoquinonimin (Độc với tế bào gan) Chống viêm: Điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein (tiền thân của Không tác dụng → không thuộc nhóm thuốc CVKS. Lý do: trong ổ viêm có nồng độ cao các peroxyd, làm mất tác dụng glutathion), bệnh nhân có thể qua khỏi. Sau 36 giờ, gan đã ức chế COX của paracetamol, không ức chế sự hoạt hóa bạch cầu bị tổn thương, kết quả sẽ kém. trung tính như các CVKS khác 34 36 9 12/16/2014  Paracetamol (acetaminophen) Các dạng chế phẩm IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng - Kh«ng dïng cho ngưêi ®ang bÞ xuÊt huyÕt hoÆc cã nguy c¬ KÐo dµi thêi gian - øc chÕ tæng hîp bÞ xuÊt huyÕt - KiÓm tra c«ng thøc m¸u, ch¶y m¸u thromboxan A2 nång ®é prothrombin thưêng (chèng ®«ng m¸u) BiÓu hiÖn: xuyªn chảy máu - LiÒu cao:  tæng khó cầm, hîp prothrombin - Kh«ng dïng cïng thuèc kh¸ng vitamin K chân răng, - Thay thuèc: paracetamol víi tiết, dưới môc ®Ých h¹ sèt, gi¶m ®au da,... 2 39 37 IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT 1 TD KMM C¬ chÕ IV. CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT BiÖn ph¸p ®Ò phßng - Uèng thuèc sau ¨n no - øc chÕ COX (trừ dạng viên bao tan trong  PGE2  ruột và nén bao film) - Kh«ng dïng cho ngưêi cã LoÐt d¹ dµy- bµi tiÕt chÊt nhÇy, øc chÕ tiÒn sö loÐt d¹ dµy-t¸ trµng tá tràng ph©n bµo niªm - Tr¸nh dïng liÒu cao, kÐo dµi BiÓu hiÖn: đau m¹c ®ưêng tiªu thượng vị, xuất ho¸ - Dïng kÌm thuèc b¶o vÖ niªm huyết tiêu hóa m¹c d¹ dµy t¸ trµng, thuèc - KÝch øng t¹i gi¶m tiÕt acid cao chç - Thay thuèc: paracetamol víi môc ®Ých h¹ sèt, gi¶m ®au 38 3 4 TD KMM C¬n hen gi¶ BiÓu hiÖn: c¬n khã thë sau khi dïng thuèc C¬ chÕ BiÖn ph¸p ®Ò phßng - T¨ng tæng hîp - Kh«ng dïng cho leucotrien ngưêi cã tiÒn sö HPQ - Thay thuèc: glucocorticoid NÆng bÖnh gút - Tranh chÊp víi acid uric BiÓu hiÖn: ®au ngãn ë èng thËn ch©n c¸i, c¸c khíp  tiÕt uric sau khi dïng aspirin liÒu thÊp - Kh«ng dïng aspirin liÒu thÊp cho ngưêi bÞ gút 40 10